NLRP3 インフラマソーム：IgA腎症の病態と治療標的の可能性

NLRP3 inflammasome: Pathogenic role and potential therapeutic target for IgA nephropathy.

抄録

我々はこれまでに、IL-1βが自然発症および受動的に誘導されたIgA腎症（IgAN）モデルの病因に関与していることを明らかにしてきた。しかし、NLRP3インフラマソームとIgANの病態との正確な因果関係は不明であった。本研究では、[1]IgA免疫複合体（IC）が、マクロファージ、骨髄由来樹状細胞（BMDC）および腎固有細胞において、ミトコンドリアの完全性の破壊とミトコンドリア活性酸素の誘導を伴うNLRP3インフラムソームの活性化を示すことを明らかにしました；[2）NLRP3のノックアウトは、IgA ICを介したBMDCsおよびT細胞の活性化を抑制した。3）NLRP3のノックアウトまたは腎臓を標的としたNLRP3のshRNAデリバリーは、マウスIgANモデルの腎機能および腎臓障害を改善した。これらの結果は、T細胞の活性化やミトコンドリアの活性酸素産生を介し、NLRP3インフラマソームがIgANの病態に重要な役割を果たしていることを強く示唆し、NLRP3の腎臓を標的とした局所抑制がIgANの治療戦略となることを示しています。

We have previously showed that IL-1β is involved in the pathogenesis of both spontaneously occurring and passively induced IgA nephropathy (IgAN) models. However, the exact causal-relationship between NLRP3 inflammasome and the pathogenesis of IgAN remains unknown. In the present study, we showed that [1] IgA immune complexes (ICs) activated NLRP3 inflammasome in macrophages involving disruption of mitochondrial integrity and induction of mitochondrial ROS, bone marrow-derived dendritic cells (BMDCs) and renal intrinsic cells; [2] knockout of NLRP3 inhibited IgA ICs-mediated activation of BMDCs and T cells; and [3] knockout of NLRP3 or a kidney-targeting delivery of shRNA of NLRP3 improved renal function and renal injury in a mouse IgAN model. These results strongly suggest that NLRP3 inflammasome serves as a key player in the pathogenesis of IgAN partly through activation of T cells and mitochondrial ROS production and that a local, kidney-targeting suppression of NLRP3 be a therapeutic strategy for IgAN.