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αリポ酸がロイコトリエンAヒドロラーゼに及ぼす影響
Effect of alpha lipoic acid on leukotriene A hydrolase.
PMID: 28132911 DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.01.038.
抄録
ロイコトリエン A ヒドロラーゼは、ロイコトリエン A からロイコトリエン B への変換およびペプチドであるプロリン-グリシン-プロリンの加水分解を触媒するエポキシドヒドロラーゼおよびアミノペプチダーゼ活性を有する可溶性酵素である。ロイコトリエンB合成の不均衡は、いくつかの病理学的状態に関連している。現在のところ、ロイコトリエンBの合成を調節したり、その受容体を遮断したりすることができる薬剤は存在しない。ここでは、ロイコトリエンAヒドロラーゼの活性に対するαリポ酸の阻害プロファイルを示す。αリポ酸は、１０μＭ以下の濃度で両酵素の活性を阻害した。5-リポキシゲナーゼ阻害剤zileutonや5-リポキシゲナーゼ活性化蛋白質阻害剤MK-886は酵素の活性を阻害することができなかった。急性前骨髄球性白血病HL-60細胞をロイコトリエンAヒドロラーゼ発現好中球様細胞に分化させた。αリポ酸は好中球様細胞の細胞質画分のアミノペプチダーゼ活性を阻害したが、未分化細胞の細胞質画分には影響を与えなかった。ドッキングと分子動力学的近似法により、αリポ酸は酵素による内因性基質のカルボキシル基認識に重要な残基であるK-565とR-563との静電的相互作用に関与していることが明らかになった。αリポ酸は臨床現場で広く使用されている化合物であり、その治療効果の多くは抗酸化作用と関連しているが、抗酸化作用だけではαリポ酸の臨床効果をすべて説明することはできない。本研究では、α-リポ酸のロイコトリエンAヒドロラーゼ触媒活性に対する阻害効果の意義をin vivoモデルを用いて評価することを試みた。
Leukotriene A hydrolase is a soluble enzyme with epoxide hydrolase and aminopeptidase activities catalysing the conversion of leukotriene A to leukotriene B and the hydrolysis of the peptide proline-glycine-proline. Imbalances in leukotriene B synthesis are related to several pathologic conditions. Currently there are no available drugs capable to modulate the synthesis of leukotriene B or to block its receptors. Here we show the inhibitory profile of alpha lipoic acid on the activity of leukotriene A Hydrolase. Alpha lipoic acid inhibited both activities of the enzyme at concentrations lower than 10μM. The 5-lipoxygenase inhibitor zileuton, or the 5-lipoxygenase activating protein inhibitor MK-886, were unable to inhibit the activity of the enzyme. Acute promyelocytic leukaemia HL-60 cells were differentiated to leukotriene A hydrolase expressing neutrophil-like cells. Alpha lipoic acid inhibited the aminopeptidase activity of the cytosolic fraction from neutrophil-like cells but had no effect on the cytosolic fraction from undifferentiated cells. Docking and molecular dynamic approximations revealed that alpha lipoic acid participates in electrostatic interactions with K-565 and R-563, which are key residues for the carboxylate group recognition of endogenous substrates by the enzyme. Alpha lipoic acid is a compound widely used in clinical practice, most of its therapeutic effects are associated with its antioxidants properties, however, antioxidant effect alone is unable to explain all clinical effects observed with alpha lipoic acid. Our results invite to evaluate the significance of the inhibitory effect of alpha lipoic acid on the catalytic activity of leukotriene A hydrolase using in vivo models.
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