日本語AIでPubMedを検索
ファーマコフォアベースのバーチャルスクリーニングを用いた5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質と可溶性エポキシドヒドロラーゼのデュアルインヒビターの発見
Discovery of the first dual inhibitor of the 5-lipoxygenase-activating protein and soluble epoxide hydrolase using pharmacophore-based virtual screening.
PMID: 28218273 PMCID: PMC5317001. DOI: 10.1038/srep42751.
抄録
ロイコトリエン（LT）は、アラキドン酸（AA）に由来する炎症性脂質メディエーターであり、炎症性疾患やアレルギー性疾患に関与しています。LTの生合成は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（FLAP）を介してAAが5-リポキシゲナーゼ（5-LO）に移行することで開始されます。FLAPを阻害することでLTの形成が抑制され、抗炎症作用を発揮します。可溶性エポキシドヒドロラーゼ（sEH）は、AA由来の抗炎症性エポキシエポキシアコサトリエン酸（EET）をジヒドロキシエポキシアコサテトラエン酸（di-HETE）に変換する。その阻害は、結果的に炎症を抑制することにもなります。FLAP と sEH の二重阻害剤を用いて LT 生合成と EETs の変換の両方を標的とすることは、新規の強力な抗炎症戦略となる可能性がある。本研究では、ファーマコフォアをベースとしたバーチャルスクリーニングキャンペーンにより、20のヒット化合物が得られたが、そのうち4つがFLAPを標的とし、4つがsEH阻害剤であった。その中で、N-[4-(ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-2-メチルフェニル]-N'-(3,4-ジクロロフェニル)尿素は、sEHとFLAPの二重阻害剤として初めて同定された。
Leukotrienes (LTs) are pro-inflammatory lipid mediators derived from arachidonic acid (AA) with roles in inflammatory and allergic diseases. The biosynthesis of LTs is initiated by transfer of AA via the 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) to 5-lipoxygenase (5-LO). FLAP inhibition abolishes LT formation exerting anti-inflammatory effects. The soluble epoxide hydrolase (sEH) converts AA-derived anti-inflammatory epoxyeicosatrienoic acids (EETs) to dihydroxyeicosatetraenoic acids (di-HETEs). Its inhibition consequently also counteracts inflammation. Targeting both LT biosynthesis and the conversion of EETs with a dual inhibitor of FLAP and sEH may represent a novel, powerful anti-inflammatory strategy. We present a pharmacophore-based virtual screening campaign that led to 20 hit compounds of which 4 targeted FLAP and 4 were sEH inhibitors. Among them, the first dual inhibitor for sEH and FLAP was identified, N-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]-N'-(3,4-dichlorophenyl)urea with IC values of 200 nM in a cell-based FLAP test system and 20 nM for sEH activity in a cell-free assay.