軸索変性遺伝子SARM1は、他のTIRドメイン含有タンパク質とは進化的に異なる

The axon degeneration gene SARM1 is evolutionarily distinct from other TIR domain-containing proteins.

• Harsha Malapati
• Spencer M Millen
• William J Buchser

抄録

神経変性疾患の多くは、軸索の破壊が活発に行われるワレリアン変性を特徴としています。SARM1は古典的には自然免疫分子と考えられてきたため、ワレリアン変性に関与していると考えられていたが、その進化の過程でどのように進化してきたのかが疑問視されていた。ここでは、SARM1とその周辺の遺伝子の分子的・遺伝的変化を調べることで、SARM1の様々な生物を通じた進化の全体像をまとめています。SARM1と相同ドメインを持つタンパク質を用いて、5671件の種-種のペアワイズ比較により距離とKa/Ks値を求めた。その結果、SARM1は他のSAMドメイン含有タンパク質と同様のパターンで種間で発散していることがわかりました。これは驚くべきことで、SARM1はTIRドメインに近い挙動をすると予想されていたからである。このTIRからの分離に伴い、SARM1のTIRは他のTIRドメイン含有タンパク質よりも強い精製選択を受けていることにも注目しました（高度に保存されています）。さらに、SARM1の対称性解析から、周囲の遺伝子クラスターが高度に保存されており、種を超えて遺伝子機能のネクサスとして機能していることが明らかになった。以上のことから、SARM1はTIRドメインタンパク質ファミリーとは別のユニークな進化パターンを示している。

Many forms of neurodegenerative disease are characterized by Wallerian degeneration, an active program of axonal destruction. Recently, the important player which enacts Wallerian degeneration was discovered, the multidomain protein SARM1. Since the SARM1 protein has classically been thought of as an innate immune molecule, its role in Wallerian degeneration has raised questions on the evolutionary forces acting on it. Here, we synthesize a picture of SARM1's evolution through various organisms by examining the molecular and genetic changes of SARM1 and the genes around it. Using proteins that possess domains homologous to SARM1, we established distances and Ka/Ks values through 5671 pairwise species-species comparisons. We demonstrate that SARM1 diverged across species in a pattern similar to other SAM domain-containing proteins. This is surprising, because it was expected that SARM1 would behave more like its TIR domain relatives. Going along with this divorce from TIR, we also noted that SARM1's TIR is under stronger purifying selection than the rest of the TIR domain-containing proteins (remaining highly conserved). In addition, SARM1's synteny analysis reveals that the surrounding gene cluster is highly conserved, functioning as a potential nexus of gene functionality across species. Taken together, SARM1 demonstrates a unique evolutionary pattern, separate from the TIR domain protein family.