腸内細菌叢の変調が非アルコール性脂肪性肝疾患に影響を与える：胆汁酸の潜在的な役割

Modulation of the gut microbiota impacts nonalcoholic fatty liver disease: a potential role for bile acids.

• Aafke W F Janssen
• Tom Houben
• Saeed Katiraei
• Wieneke Dijk
• Lily Boutens
• Nieke van der Bolt
• Zeneng Wang
• J Mark Brown
• Stanley L Hazen
• Stéphane Mandard
• Ronit Shiri-Sverdlov
• Folkert Kuipers
• Ko Willems van Dijk
• Jacques Vervoort
• Rinke Stienstra
• Guido J E J Hooiveld
• Sander Kersten

抄録

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は世界的に最も一般的な肝臓疾患であるが、その病態は部分的にしか解明されていない。本研究では、発酵性食物繊維であるグアーガム（GG）をマウスに給与して腸内細菌を刺激し、抗生物質を慢性的に経口投与して腸内細菌を抑制することで、NAFLDにおける腸内細菌の役割を調べた。グアーガムの給餌は、食事誘発性肥満の減少と耐糖能の改善と並行して、腸内細菌叢の組成を大きく変化させた。印象的なことに、脂肪組織の質量と炎症を減少させたにもかかわらず、GGは著しく上昇した血漿と肝胆汁酸レベルと同時に、肝炎症と線維化を強化した。肝臓の表現型における胆汁酸の上昇の役割と一致するように、タウロコール酸をマウスに投与すると、肝臓の炎症と線維化が刺激された。GGとは対照的に、抗生物質の慢性経口投与は腸内細菌を効果的に抑制し、門脈二次胆汁酸レベルを低下させ、肝炎症と線維化を減衰させた。GGも抗生物質も血漿中リポ多糖値には影響を与えなかった。結論として、我々のデータは、腸内細菌叢の変化と、胆汁酸の変化を介した可能性があるNAFLDモデルのマウスにおける肝炎症と線維化との間に因果関係があることを示している。

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common liver disease worldwide, yet the pathogenesis of NAFLD is only partially understood. Here, we investigated the role of the gut bacteria in NAFLD by stimulating the gut bacteria via feeding mice the fermentable dietary fiber, guar gum (GG), and suppressing the gut bacteria via chronic oral administration of antibiotics. GG feeding profoundly altered the gut microbiota composition, in parallel with reduced diet-induced obesity and improved glucose tolerance. Strikingly, despite reducing adipose tissue mass and inflammation, GG enhanced hepatic inflammation and fibrosis, concurrent with markedly elevated plasma and hepatic bile acid levels. Consistent with a role of elevated bile acids in the liver phenotype, treatment of mice with taurocholic acid stimulated hepatic inflammation and fibrosis. In contrast to GG, chronic oral administration of antibiotics effectively suppressed the gut bacteria, decreased portal secondary bile acid levels, and attenuated hepatic inflammation and fibrosis. Neither GG nor antibiotics influenced plasma lipopolysaccharide levels. In conclusion, our data indicate a causal link between changes in gut microbiota and hepatic inflammation and fibrosis in a mouse model of NAFLD, possibly via alterations in bile acids.

Copyright © 2017 by the American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.