ブデソニドのin vitro薬物-薬物相互作用：トランスポーターおよびチトクロームP450酵素の阻害・誘導

In vitro drug-drug interactions of budesonide: inhibition and induction of transporters and cytochrome P450 enzymes.

• Nancy Chen
• Donghui Cui
• Qing Wang
• Zhiming Wen
• Richard D Finkelman
• Devin Welty

抄録

1.ブデソニドはグルココルチコイドであり、呼吸器系や消化器系の炎症性疾患の治療に用いられています。また、グルココルチコイドはチトクロームP450（CYP）3Aや排出トランスポーターであるP-糖タンパク質（P-gp）を誘導することが確認されています。本研究では、ブデソニドがトランスポーターやCYPを介した薬物-薬物相互作用（DDI）の加害者または被害者として作用する可能性を評価することを目的としています。2.トランスポーター導入細胞におけるP-gp、乳がん抵抗性タンパク質、有機陰イオン・陽イオン輸送体（OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2）のin vitro試験を実施しました。また、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3Aについて、ブデソニドによるヒト肝細胞におけるmRNA発現の変化及びヒト肝ミクロソームにおける酵素活性の変化を測定した。3.ブデソニドはP-gpの基質ではあるが、他のトランスポーターの基質でも阻害剤でもないことが示された。3.ブデソニドは主要なCYP酵素の誘導剤でも阻害剤でもない。また、P-gpはCYP3Aを介してクリアランスを行うため、ブデソニドの体内動態に及ぼす影響は少ないと考えられた。4.本試験で得られたデータを総合すると、ブデソニドがトランスポーターやCYPを介して臨床的なDDIを引き起こすリスクは低いことが示された。

1. Budesonide is a glucocorticoid used in the treatment of several respiratory and gastrointestinal inflammatory diseases. Glucocorticoids have been demonstrated to induce cytochrome P450 (CYP) 3A and the efflux transporter P-glycoprotein (P-gp). This study aimed to evaluate the potential of budesonide to act as a perpetrator or a victim of transporter- or CYP-mediated drug-drug interactions (DDIs). 2. In vitro studies were conducted for P-gp, breast cancer resistance protein and organic anion and cation transporters (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2) in transporter-transfected cells. Changes in mRNA expression in human hepatocytes and enzyme activity in human liver microsomes by budesonide were determined for CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A. 3. The data indicated that budesonide is a substrate of P-gp but is not a substrate or an inhibitor of the other transporters investigated. Budesonide is neither an inducer nor an inhibitor of major CYP enzymes. The effect of P-gp on budesonide disposition is anticipated to be low owing to CYP3A-mediated clearance. 4. Collectively, our data indicate there is a low risk of budesonide perpetrating clinical DDIs mediated by the transporters or CYPs studied.