MCK1は、気分安定剤バルプロ酸によるイノシトール合成の阻害に必要なミオイノシトールリン酸合成酵素（MIPS）の新規調節因子である

MCK1 is a novel regulator of myo-inositol phosphate synthase (MIPS) that is required for inhibition of inositol synthesis by the mood stabilizer valproate.

• Wenxi Yu
• Joshua Daniel
• Dhara Mehta
• Krishna Rao Maddipati
• Miriam L Greenberg

抄録

イノシトール化合物の前駆体であるミオイノシトールは、真核生物の生存に不可欠な物質です。イノシトールのホメオスタシスを制御する因子を明らかにすることは、細胞機能や、イノシトール代謝の乱れに起因する神経・代謝系の病態を理解する上で重要である。今回の研究では、GSK3ホモログであるMck1が酵母におけるイノシトール合成の新規なポジティブ制御因子であることを明らかにした。Mck1は、イノシトール合成の律速段階を触媒するミオイノシトールリン酸合成酵素(MIPS)の正常な活性を維持するために必要であることがわかった。また、mck1Δ細胞は、イノシトールを枯渇させる薬剤であるバルプロ酸（VPA）の存在下では成長が低下したが、イノシトールの補給により回復した。しかし、VPAの存在下ではMIPS活性が40％以上低下した野生型細胞とは対照的に、mck1∆細胞ではMIPS活性は有意に低下しなかった。以上の結果から、VPAによるMIPS阻害はMck1依存性であることが示唆され、VPAによるイノシトール枯渇とGSK3阻害の作用機序について、現在考えられている2つの仮説を統合したモデルが提案された。

Myo-inositol, the precursor of all inositol compounds, is essential for the viability of eukaryotes. Identifying the factors that regulate inositol homeostasis is of obvious importance to understanding cell function and the pathologies underlying neurological and metabolic resulting from perturbation of inositol metabolism. The current study identifies Mck1, a GSK3 homolog, as a novel positive regulator of inositol de novo synthesis in yeast. Mck1 was required for normal activity of myo-inositol phosphate synthase (MIPS), which catalyzes the rate-limiting step of inositol synthesis. mck1Δ cells exhibited a 50% decrease in MIPS activity and a decreased rate of incorporation of [13C6]glucose into [13C6]-inositol-3-phosphate and [13C6]-inositol compared to WT cells. mck1Δ cells also exhibited decreased growth in the presence of the inositol depleting drug valproate (VPA), which was rescued by supplementation of inositol. However, in contrast to wild type cells, which exhibited more than a 40% decrease in MIPS activity in the presence of VPA, the drug did not significantly decrease MIPS activity in mck1Δ cells. These findings indicate that VPA-induced MIPS inhibition is Mck1-dependent, and suggest a model that unifies two current hypotheses of the mechanism of action of VPA-inositol depletion and GSK3 inhibition.