心筋虚血後のGβγ-GRK2の薬理学的・活性化線維芽細胞標的化は心不全の進行を抑制する

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J. Am. Coll. Cardiol..2017 Aug;70(8):958-971. S0735-1097(17)37943-3. doi: 10.1016/j.jacc.2017.06.049.

心筋虚血後のGβγ-GRK2の薬理学的・活性化線維芽細胞標的化は心不全の進行を抑制する

Pharmacological and Activated Fibroblast Targeting of Gβγ-GRK2 After Myocardial Ischemia Attenuates Heart Failure Progression.

Joshua G Travers
Fadia A Kamal
Iñigo Valiente-Alandi
Michelle L Nieman
Michelle A Sargent
John N Lorenz
Jeffery D Molkentin
Burns C Blaxall

PMID: 28818206 PMCID: PMC5564231. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.06.049.

抄録

背景:

心筋線維芽細胞は、心筋細胞外マトリックスの恒常性維持を司る重要な細胞集団である。損傷や病理学的刺激を受けると、これらの細胞は活性化された筋線維芽細胞の状態に変化し、心筋線維化とリモデリングにおいて基本的な役割を果たす。心不全（HF）の特徴である慢性的な交感神経の過剰刺激は、Gタンパク質βγ（Gβγ）サブユニットとGタンパク質共役型受容体キナーゼ2（GRK2）との相互作用を介して病的なシグナル伝達を誘導する。

BACKGROUND: Cardiac fibroblasts are a critical cell population responsible for myocardial extracellular matrix homeostasis. Upon injury or pathological stimulation, these cells transform to an activated myofibroblast state and play a fundamental role in myocardial fibrosis and remodeling. Chronic sympathetic overstimulation, a hallmark of heart failure (HF), induces pathological signaling through G protein βγ (Gβγ) subunits and their interaction with G protein-coupled receptor kinase 2 (GRK2).

目的:

本研究では、心筋損傷後にGβγ-GRK2を阻害またはアブレーションすると、病的な筋線維芽細胞の活性化と心筋リモデリングが抑制されるという仮説を検討した。

OBJECTIVES: This study investigated the hypothesis that Gβγ-GRK2 inhibition and/or ablation after myocardial injury would attenuate pathological myofibroblast activation and cardiac remodeling.

方法:

心筋虚血再灌流（I/R）傷害後に開始される活性化線維芽細胞または筋細胞特異的GRK2アブレーションとの併用による低分子Gβγ-GRK2阻害の治療効果を検討し、I/R後の線維芽細胞の活性化、病理学的リモデリング、心機能障害への有益な効果を評価した。

METHODS: The therapeutic potential of small molecule Gβγ-GRK2 inhibition, alone or in combination with activated fibroblast- or myocyte-specific GRK2 ablation-each initiated after myocardial ischemia-reperfusion (I/R) injury-was investigated to evaluate the possible salutary effects on post-I/R fibroblast activation, pathological remodeling, and cardiac dysfunction.

結果:

低分子Gβγ-GRK2阻害は、慢性HFのI/Rモデルにおいて、心収縮力の維持と心筋線維性リモデリングの減少を含む心保護効果を示した。心筋細胞を制限したGRK2をアブレーションしたマウス（同じく心筋細胞を制限したGRK2アブレーションマウス）を用いて、1週間後のI/R後に開始した全身性低分子Gβγ-GRK2阻害は、依然として有意な心保護効果を示し、心筋細胞を超えた保護の役割を示唆した。活性化線維芽細胞（すなわち、筋線維芽細胞）におけるGRK2の誘導性アブレーションは、I/R後の傷害では、筋線維芽細胞の形質転換と線維化を減少させ、機能的な心筋保護を有意に示した。活性化された線維芽細胞におけるGRK2のアブレーションのみを行ったマウスでは、I/Rの1週間後に開始された全身的な低分子Gβγ-GRK2阻害は、それ以上の保護をほとんど与えなかった。最後に、Gβγ-GRK2阻害は、末期HF患者から分離された不全心筋線維芽細胞の活性化特性を有意に減衰させた。

RESULTS: Small molecule Gβγ-GRK2 inhibition initiated 1 week post-injury was cardioprotective in the I/R model of chronic HF, including preservation of cardiac contractility and a reduction in cardiac fibrotic remodeling. Systemic small molecule Gβγ-GRK2 inhibition initiated 1 week post-I/R in cardiomyocyte-restricted GRK2 ablated mice (also post-I/R) still demonstrated significant cardioprotection, which suggested a potential protective role beyond the cardiomyocyte. Inducible ablation of GRK2 in activated fibroblasts (i.e., myofibroblasts) post-I/R injury demonstrated significant functional cardioprotection with reduced myofibroblast transformation and fibrosis. Systemic small molecule Gβγ-GRK2 inhibition initiated 1 week post-I/R provided little to no further protection in mice with ablation of GRK2 in activated fibroblasts alone. Finally, Gβγ-GRK2 inhibition significantly attenuated activation characteristics of failing human cardiac fibroblasts isolated from end-stage HF patients.

結論:

これらの知見は、HF治療におけるGβγ-GRK2阻害の治療的役割の理解と、病的筋線維芽細胞の活性化、間質性線維症、およびHFの進行を抑制するためのGβγ-GRK2阻害の治療的役割の可能性についての理解のパラダイムシフトを検討することを示唆しています。

CONCLUSIONS: These findings suggested consideration of a paradigm shift in the understanding of the therapeutic role of Gβγ-GRK2 inhibition in treating HF and the potential therapeutic role for Gβγ-GRK2 inhibition in limiting pathological myofibroblast activation, interstitial fibrosis, and HF progression.