上皮間葉転換はBIMを抑制することにより肺癌の標的治療に対する反応に拮抗する

Epithelial-to-Mesenchymal Transition Antagonizes Response to Targeted Therapies in Lung Cancer by Suppressing BIM.

抄録

上皮間葉転換（EMT）は、多くの標的療法や化学療法に対する抵抗性をもたらす。しかし、なぜEMTが耐性を促進し、それによって耐性克服の進展が阻害されるのかは不明であった。われわれは、EMTを介した耐性の新たなメカニズムを評価するために、-変異型肺癌におけるEGFR阻害剤（EGFRi）に対するEMTを介した耐性モデルをいくつか開発した。その結果、間葉系-変異型肺がんは、BIMの発現が不十分なためにEGFRiによるアポトーシスに抵抗性を示し、EGFRi投与後にがんシグナルが強力に抑制されるにもかかわらず、細胞死が阻止されることが観察された。メカニズム的には、EMT転写因子ZEB1がBIMプロモーターに直接結合して転写を抑制することにより、BIMの発現を阻害することが観察された。ZEB1の枯渇によるBIM発現の抑制解除、あるいはBH3模倣薬ABT-263による「遊離」細胞内BIMレベルの増強は、いずれも間葉系変異癌のEGFRiに対する感受性の回復につながった。このEMTとBIMの消失の関係は、-変異肺がんに限定されるものではなく、-変異肺がんや異なるがんサブタイプを含む大規模データセットでも観察された。これらのデータを総合すると、EMTと肺がん標的治療に対する抵抗性との間の新しいメカニズム的関連が明らかになった。.

Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) confers resistance to a number of targeted therapies and chemotherapies. However, it has been unclear why EMT promotes resistance, thereby impairing progress to overcome it. We have developed several models of EMT-mediated resistance to EGFR inhibitors (EGFRi) in -mutant lung cancers to evaluate a novel mechanism of EMT-mediated resistance. We observed that mesenchymal -mutant lung cancers are resistant to EGFRi-induced apoptosis via insufficient expression of BIM, preventing cell death despite potent suppression of oncogenic signaling following EGFRi treatment. Mechanistically, we observed that the EMT transcription factor ZEB1 inhibits BIM expression by binding directly to the BIM promoter and repressing transcription. Derepression of BIM expression by depletion of ZEB1 or treatment with the BH3 mimetic ABT-263 to enhance "free" cellular BIM levels both led to resensitization of mesenchymal -mutant cancers to EGFRi. This relationship between EMT and loss of BIM is not restricted to -mutant lung cancers, as it was also observed in -mutant lung cancers and large datasets, including different cancer subtypes. Altogether, these data reveal a novel mechanistic link between EMT and resistance to lung cancer targeted therapies. .