ソニックヘッジホッグ/Gli経路転写標的であるNeogenin-1のダウンレギュレーションは、基底細胞癌の攻撃性と関連している

Downregulation of the Sonic Hedgehog/Gli pathway transcriptional target Neogenin-1 is associated with basal cell carcinoma aggressiveness.

• Bárbara S Casas
• Christelle Adolphe
• Pablo Lois
• Nelson Navarrete
• Natalia Solís
• Eva Bustamante
• Patricio Gac
• Patricio Cabané
• Ivan Gallegos
• Brandon J Wainwright
• Verónica Palma

抄録

基底細胞癌（BCC）は、世界で最も診断されている癌の一つである。BCCは、皮膚の基底細胞における抑制されていないソニックヘッジホッグ（SHH）シグナル伝達活性によって発症します。BCCの特定のサブタイプは他のサブタイプよりも侵攻性が高いが、この現象の分子基盤は不明である。我々は、神経組織におけるSHH/GLI経路の下流標的遺伝子としてNeogenin-1 (NEO1)を報告している。我々は、SHHが表皮の恒常性に関与していることを踏まえ、NEO1が成人表皮やBCCでどのような役割を果たしているのかを明らかにするために、NEO1の表皮発現を解析した。NEO1とそのリガンド（Netrin-1とRGMA）のmRNAとタンパク質発現プロファイルをヒトとマウスの対照表皮とヒトBCCの幅広い範囲で解析した結果、ヒトBCCではNEO1の発現が有意に高いことが明らかになった。その結果、ヒトBCCにおいて、SHH経路の主要な標的遺伝子であるNetrin-1とリガンドのレベルに有意な正の相関があることを明らかにした。さらに、培養物のSHH/GLI経路のサイクロパミン阻害により、NEO1が皮膚におけるSHH/GLIシグナル伝達の下流標的として機能している可能性があることを明らかにした。また、K14-Cre:Ptch1マウスモデルでは、BCCの進行を通してNEO1の発現が減少し、ヒトBCCの侵攻性サブタイプでは、侵攻性のないBCCサンプルよりもNEO1のレベルが低いことを示した。これらのデータは、NEO1が表皮におけるSHH/GLIの標的であることを示唆している。我々は、NEO1が腫瘍の発症に重要な役割を果たしている可能性を示唆しており、進行性BCCや侵攻性サブタイプでは、NEO1がダウンレギュレーションされることを示唆している。

Basal Cell Carcinoma (BCC) is one of the most diagnosed cancers worldwide. It develops due to an unrestrained Sonic Hedgehog (SHH) signaling activity in basal cells of the skin. Certain subtypes of BCC are more aggressive than others, although the molecular basis of this phenomenon remains unknown. We have previously reported that Neogenin-1 (NEO1) is a downstream target gene of the SHH/GLI pathway in neural tissue. Given that SHH participates in epidermal homeostasis, here we analyzed the epidermal expression of NEO1 in order to identify whether it plays a role in adult epidermis or BCC. We describe the mRNA and protein expression profile of NEO1 and its ligands (Netrin-1 and RGMA) in human and mouse control epidermis and in a broad range of human BCCs. We identify in human BCC a significant positive correlation in the levels of receptor, and ligands with respect to , the main target gene of the canonical SHH pathway. Moreover, we show via cyclopamine inhibition of the SHH/GLI pathway of cultures that NEO1 likely functions as a downstream target of SHH/GLI signaling in the skin. We also show how expression decreases throughout BCC progression in the K14-Cre:Ptch1 mouse model and that aggressive subtypes of human BCC exhibit lower levels of NEO1 than non-aggressive BCC samples. Taken together, these data suggest that NEO1 is a SHH/GLI target in epidermis. We propose that NEO1 may be important in tumor onset and is then down-regulated in advanced BCC or aggressive subtypes.