ステロール代謝の新しい経路を解き明かす：生まれつきのエラーと癌からの教訓

Unravelling new pathways of sterol metabolism: lessons learned from in-born errors and cancer.

• Yuqin Wang
• William J Griffiths

抄録

レビューの目的:

最近発見されたコレステロールおよびその前駆体の代謝物について研究者に最新情報を提供し、関連する代謝経路を示唆すること。

PURPOSE OF REVIEW: To update researchers of recently discovered metabolites of cholesterol and of its precursors and to suggest relevant metabolic pathways.

最近の発見:

ステロールの生合成、輸送、代謝に先天的なエラーがある患者では、異常な代謝経路が見られます。量的にはマイナーであっても、健康な人では重要な代謝経路である可能性があります。4つの先天性代謝異常、スミス・レムリ・オーピッツ症候群、脳血管内黄色腫症、ニーマン・ピック病B型（NPB）およびC型（NPC）は、異なる遺伝子の突然変異に起因するが、血漿中に同じステロール代謝物である7-オキソコレステロールの上昇レベルを生じさせることがある。この分子がどのようにしてさらに代謝されるのかは、その代謝物が胚発生に重要な役割を果たす可能性があるため、非常に興味深いところです。第二の代謝物であるコレスタン-3β,5α,6β-トリオール（3β,5α,6β-トリオール）は、最近、対応する胆汁酸である3β,5α,6β-トリヒドロキシコラン酸に代謝され、血漿中の診断マーカーとなることが示されています。コレスタン-3β,5α,6β-トリオールの起源は、3β-ヒドロキシコレスタン-5,6-エポキシドである可能性が高く、これは腫瘍抑制剤デンドロゲニンA(DDA)に代替的に代謝される可能性がある。乳房腫瘍では、正常組織と比較して DDA レベルが低下していることが判明しており、このことがステ ロール代謝をがんに結びつけています。

RECENT FINDINGS: Patients suffering from inborn errors of sterol biosynthesis, transport and metabolism display unusual metabolic pathways, which may be major routes in the diseased state but minor in the healthy individual. Although quantitatively minor, these pathways may still be important in healthy individuals. Four inborn errors of metabolism, Smith-Lemli-Opitz syndrome, cerebrotendinous xanthomatosis and Niemann Pick disease types B (NPB) and C (NPC) result from mutations in different genes but can generate elevated levels of the same sterol metabolite, 7-oxocholesterol, in plasma. How this molecule is metabolized further is of great interest as its metabolites may have an important role in embryonic development. A second metabolite, abundant in NPC and NPB diseases, cholestane-3β,5α,6β-triol (3β,5α,6β-triol), has recently been shown to be metabolized to the corresponding bile acid, 3β,5α,6β-trihydroxycholanoic acid, providing a diagnostic marker in plasma. The origin of cholestane-3β,5α,6β-triol is likely to be 3β-hydroxycholestan-5,6-epoxide, which can alternatively be metabolized to the tumour suppressor dendrogenin A (DDA). In breast tumours, DDA levels are found to be decreased compared with normal tissues linking sterol metabolism to cancer.

サマリー:

珍しいステロール代謝物や経路は、疾患のマーカーとなるだけでなく、原因や治療の手がかりとなる可能性があります。

SUMMARY: Unusual sterol metabolites and pathways may not only provide markers of disease, but also clues towards cause and treatment.