チェディアック東症候群における歯周炎：免疫炎症反応の変化

Periodontitis in Chédiak-Higashi Syndrome: An Altered Immunoinflammatory Response.

抄録

チェディアック・ヒガシ症候群（CHS）は、ライソゾーム輸送制御因子遺伝子（LYST）の変異によって引き起こされるまれな常染色体劣性疾患であり、侵攻性歯周炎と関連している。LYST遺伝子変異は，toll様受容体（TLR）を介する免疫炎症反応に影響を及ぼし，頻繁な感染症を引き起こすことが示唆されている．本研究では、CHSの古典型（重度）と非典型型（軽度）の患者の歯周状態、およびCHS患者における歯肉線維芽細胞の免疫調節機能を明らかにすることを目的とした。年齢をマッチさせた健常対照群とは対照的に、非定型型（n=4）および古典型（n=3）のCHS患者は軽度の慢性歯周炎を呈し、歯肉潰瘍、重度の歯の移動、歯の早期剥離は認められなかった。標準治療として、すべての古典的CHS患者は骨髄移植（BMT）を受けていた。非定型およびBMTを受けた古典的CHS患者から得られた原発性歯肉線維芽細胞は、健常対照歯肉線維芽細胞と比較して、ベースライン時にTLR-2のタンパク質発現が高く（それぞれ1.81倍および1.56倍）、TLR-4の発現が低下（それぞれ-2.5倍および-3.85倍）していた。Fusobacterium nucleatumの全菌体抽出物を負荷した場合、非定型および古典的CHS歯肉線維芽細胞は、それぞれの未処置群および対照細胞と比較して、TLR-2およびTLR-4の発現を上昇させることができなかった。F. nucleatumチャレンジ後のサイトカイン多重解析では、非定型CHS歯肉線維芽細胞ではサイトカイン発現が有意に増加した（インターロイキン[IL]-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12、インターフェロン-γ、腫瘍壊死因子-α）のに対し、古典的CHS細胞では、処理したコントロール細胞と比較してサイトカイン発現が同程度か減少した。これらの結果を総合すると、CHS患者におけるLYST変異はTLR-2およびTLR-4の発現/機能に影響を及ぼし、免疫炎症反応の調節不全を引き起こし、ひいてはCHS患者に認められる歯周病表現型に影響を及ぼす可能性が示唆される。さらに、本研究の結果は、非典型的CHS患者や、生後早期にBMTを受けた古典的CHS患者は、侵襲性歯周炎に罹患しにくく、造血細胞はCHSにおける侵襲性歯周炎のリスク軽減に重要な役割を果たしていることを示唆している。 本研究の結果は、すべてのCHS患者が歴史的に報告されている侵襲性歯周炎を示すわけではないこと、特に非典型的なCHS疾患や骨髄移植を受けた場合はそうでないことを、臨床医や研究者に認識させるために利用できる。CHS患者におけるLYST変異は、TLR-2およびTLR-4の発現／機能に影響を及ぼし、免疫炎症反応の調節不全をもたらし、ひいてはCHS患者に認められる歯周病の表現型に影響を及ぼす可能性がある。

Chédiak-Higashi syndrome (CHS), a rare autosomal recessive disorder caused by mutations in the lysosomal trafficking regulator gene (LYST), is associated with aggressive periodontitis. It is suggested that LYST mutations affect the toll-like receptor (TLR)-mediated immunoinflammatory response, leading to frequent infections. This study sought to determine the periodontal status of patients with classic (severe) and atypical (milder) forms of CHS and the immunoregulatory functions of gingival fibroblasts in CHS patients. In contrast to aged-matched healthy controls, atypical (n = 4) and classic (n = 3) CHS patients presented with mild chronic periodontitis with no evidence of gingival ulceration, severe tooth mobility, or premature exfoliation of teeth. As a standard of care, all classic CHS patients had undergone bone marrow transplantation (BMT). Primary gingival fibroblasts obtained from atypical and BMT classic CHS patients displayed higher protein expression of TLR-2 (1.81-fold and 1.56-fold, respectively) and decreased expression of TLR-4 (-2.5-fold and -3.85-fold, respectively) at baseline when compared with healthy control gingival fibroblasts. When challenged with whole bacterial extract of Fusobacterium nucleatum, both atypical and classic CHS gingival fibroblasts failed to up-regulate TLR-2 and TLR-4 expression when compared with their respective untreated groups and control cells. Cytokine multiplex analysis following F. nucleatum challenge showed that atypical CHS gingival fibroblasts featured significantly increased cytokine expression (interleukin [IL]-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, interferon-γ, tumor necrosis factor-α), whereas classic CHS cells featured similar/decreased cytokine expression when compared with treated control cells. Collectively, these results suggest that LYST mutations in CHS patients affect TLR-2 and TLR-4 expression/function, leading to dysregulated immunoinflammatory response, which in turn may influence the periodontal phenotype noted in CHS patients. Furthermore, our results suggest that atypical CHS patients and classic CHS patients who undergo BMT early in life are less susceptible to aggressive periodontitis and that hematopoietic cells play a critical role in mitigating the risk of aggressive periodontitis in CHS. Results from this study can be used to create awareness among clinicians and researchers that not all CHS patients exhibit historically reported aggressive periodontitis, especially if they have atypical CHS disease or have received bone marrow transplantation. LYST mutations in CHS patients may affect TLR-2 and TLR-4 expression/function leading to dysregulated immunoinflammatory response, which in turn may influence the periodontal phenotype noted in CHS patients.