camptodactyly-arthropathy-coxa vara-pericarditis (CACP)症候群の無関係11家族35例の遺伝子型-フェノタイプ調査

Genotype-phenotype investigation of 35 patients from 11 unrelated families with camptodactyly-arthropathy-coxa vara-pericarditis (CACP) syndrome.

• Saliha Yilmaz
• Dilek Uludağ Alkaya
• Özgür Kasapçopur
• Kenan Barut
• Ekin S Akdemir
• Cemre Celen
• Mark W Youngblood
• Katsuhito Yasuno
• Kaya Bilguvar
• Murat Günel
• Beyhan Tüysüz

抄録

背景:

CACP（camptodactyly-関節症-coxa vara-pericarditis syndrome）は、camptodactyly、非炎症性関節症、coxa varaおよび心膜炎を特徴とするまれな常染色体劣性疾患である。CACPは、滑液および関節軟骨表面に存在する潤滑性糖タンパク質をコードするプロテオグリカン4（PRG4）遺伝子の変異によって引き起こされる。

BACKGROUND: The camptodactyly-arthropathy-coxa vara-pericarditis syndrome (CACP) is a rare autosomal recessive condition characterized by camptodactyly, noninflammatory arthropathy, coxa vara, and pericarditis. CACP is caused by mutations in the proteoglycan 4 (PRG4) gene, which encodes a lubricating glycoprotein present in the synovial fluid and at the surface of articular cartilage.

方法:

本研究では，CACP症候群の臨床所見と分子所見を，無縁の11家族35例の患者を対象に比較検討した．28例では全ゲノムシークエンシングを用いてゲノム変異を検討した。

METHODS: In the present study, we compared the clinical and molecular findings of CACP syndrome in 35 patients from 11 unrelated families. In 28 patients, whole exome sequencing was used to investigate genomic variations.

結果:

その結果、ほとんどの患者さんが最初に呈する症状は手の脱臼であることがわかりました。手首、膝、肘の腫脹は4歳前に始まり、関節の病変の年齢は様々であった。10歳以降に疼痛レベルが上昇し、20歳以降に重度の股関節障害が出現したと報告されています。すべての患者に発生性の下肢静脈瘤を呈し、7人の患者（約22％）に胸水、心膜炎、腹水が認められた。我々は、PRG4遺伝子のエクソン1のホモ接合性完全欠失を含む9つの新規ゲノム変化を同定した。

RESULTS: We found that camptodactyly of hands was the first symptom presented by most patients. Swelling of wrists, knees, and elbows began before 4 years of age, while the age of joint involvement was variable. Patients reported an increased pain level after the age of 10, and severe hip involvement developed after 20 years old. All patients presented developmental coxa vara and seven patients (~22%) had pleural effusion, pericarditis, and/or ascites. We identified nine novel genomic alterations, including the first case of homozygous complete deletion of exon 1 in the PRG4 gene.

結論:

本研究では、CACPの原因となるバリアントのカタログに貢献する。本研究では、修飾遺伝子の影響やナンセンス媒介のmRNA崩壊からの脱却を検討することで、本疾患の骨格成分が加齢に伴って悪化することを確認し、家族間変異の可能性を提示する。本報告により、この家族性関節症の認知度が高まり、特徴的な臨床所見や放射線学的所見から、若年性特発性関節炎などの一般的な小児リウマチ性疾患との鑑別が容易になるものと考えられる。

CONCLUSION: With this study, we contribute to the catalog of CACP causing variants. We confirm that the skeletal component of this disease worsens with age, and presents the potential mechanisms for interfamily variability, by discussing the influence of a modifier gene and escape from nonsense-mediated mRNA decay. We believe that this report will increase awareness of this familial arthropathic condition and the characteristic clinical and radiological findings will facilitate the differentiation from the common childhood rheumatic diseases such as juvenile idiopathic arthritis.

© 2018 The Authors. Molecular Genetics & Genomic Medicine published by Wiley Periodicals, Inc.