FUSの低複雑性ドメインを介した自己組織化は神経変性に寄与している

Self-assembly of FUS through its low-complexity domain contributes to neurodegeneration.

• Taisei Matsumoto
• Koji Matsukawa
• Naruaki Watanabe
• Yuya Kishino
• Hayato Kunugi
• Ryoko Ihara
• Tomoko Wakabayashi
• Tadafumi Hashimoto
• Takeshi Iwatsubo

抄録

筋萎縮性側索硬化症（ALS）や前頭側頭型認知症をはじめとする様々な神経変性疾患の原因となっているのは、FUS（Fused in sarcoma）タンパク質の凝集やFUS遺伝子の変異である。我々は、FUSが神経変性を引き起こす分子機構を解明するために、ヒトFUSを光受容体ニューロンに過剰発現させたショウジョウバエメラノガスターを作製し、軽度の網膜変性を示した。家族性ALS変異体FUSを発現させると網膜変性は悪化し、FUSの細胞質局在が増加した。カルボキシ末端で切断されたR495X変異体FUSも細胞質に局在していたが、退行性表現型は減少していた。R495Xと野生型FUSの二重発現は変性を劇的に悪化させ、野生型FUSは細胞質の凝集体に隔離されていた。注目すべきは、FUSの自己組織化を廃止した低複雑性ドメイン内のすべてのチロシン残基の置換は、完全に変性表現型を排除した。以上のことから、FUSの低複雑性ドメインを介した自己組織化がFUSによる神経変性に寄与していることが示唆された。

Aggregation of fused in sarcoma (FUS) protein, and mutations in FUS gene, are causative to a range of neurodegenerative disorders including amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia. To gain insights into the molecular mechanism whereby FUS causes neurodegeneration, we generated transgenic Drosophila melanogaster overexpressing human FUS in the photoreceptor neurons, which exhibited mild retinal degeneration. Expression of familial ALS-mutant FUS aggravated the degeneration, which was associated with an increase in cytoplasmic localization of FUS. A carboxy-terminally truncated R495X mutant FUS also was localized in cytoplasm, whereas the degenerative phenotype was diminished. Double expression of R495X and wild-type FUS dramatically exacerbated degeneration, sequestrating wild-type FUS into cytoplasmic aggregates. Notably, replacement of all tyrosine residues within the low-complexity domain, which abolished self-assembly of FUS, completely eliminated the degenerative phenotypes. Taken together, we propose that self-assembly of FUS through its low-complexity domain contributes to FUS-induced neurodegeneration.