シナプス接続性の維持を性特異的に制御する性分化型nc-6/Netrin発現

Sexually Dimorphic unc-6/Netrin Expression Controls Sex-Specific Maintenance of Synaptic Connectivity.

• Peter Weinberg
• Matthew Berkseth
• David Zarkower
• Oliver Hobert

抄録

神経系には、動物界全体で興味深い性の二型が見られるが、そのような二型を生み出すメカニズムについては、まだ十分に解明されていない。線虫では、両性に存在する多くのニューロンが、性特異的なシナプスの剪定と維持の結果として、性の二型性を持った形で互いにシナプス接続されている [1-3]。我々は、PHBとその男性特異的なターゲットであるAVGニューロンのシナプス接続の男性特異的な維持のメカニズムをここで定義する。本研究では、C.elegans NetrinのオルソログであるUNC-6が、同族受容体UNC-40/DCCとCED-5/DOCK180グアニンヌクレオチド交換因子を介してシグナル伝達を行っており、男性特有のシナプス維持に必要かつ十分であることを明らかにした。このような二型性差は、unc-6転写の性特異的な制御によってもたらされる。雌雄ともに幼若期のAVG神経細胞ではunc-6が転写されているが、雌雄のAVGでは性成熟期に発現が低下するが、雄の性成熟期には発現が維持されている。この発現低下は、二形生物の性的同一性を制御するマスターレギュレーターである Gli/CI ホモログ TRA-1 が、AVG における unc-6 の末端選択因子であり活性化因子である LIM ホメオボックス遺伝子 lin-11 の非性特異的機能を阻害することによってもたらされた。その結果、AVGにおけるunc-6の異所性発現により、二型生物のAVGにおけるunc-6のダウンレギュレーションを防止することで、二型生物のPHB>AVGシナプスが維持されることがわかった。これらのことから、unc-6/Netrinの交差転写制御は、細胞が自律的に性の異なるシナプスをパターン化するために必要であり、十分であることが示唆された。

Nervous systems display intriguing patterns of sexual dimorphisms across the animal kingdom, but the mechanisms that generate such dimorphisms remain poorly characterized. In the nematode Caenorhabditis elegans, a number of neurons present in both sexes are synaptically connected to one another in a sexually dimorphic manner as a result of sex-specific synaptic pruning and maintenance [1-3]. We define here a mechanism for the male-specific maintenance of the synaptic connections of the phasmid sensory neuron PHB and its male-specific target, the sex-shared AVG interneuron. We show that the C. elegans Netrin ortholog UNC-6, signaling through its cognate receptor UNC-40/DCC and the CED-5/DOCK180 guanine nucleotide exchange factor, is both required and sufficient for male-specific synaptic maintenance. The dimorphism of unc-6 activity is brought about by sex-specific regulation of unc-6 transcription. Although unc-6 is transcribed in the AVG neuron of males and hermaphrodites during juvenile stages, unc-6 expression is downregulated in AVG in hermaphrodites during sexual maturation but is maintained during sexual maturation of males. unc-6 downregulation in hermaphrodites is conferred by the master regulator of hermaphrodite sexual identity, the Gli/CI homolog TRA-1, which antagonizes the non-sex-specific function of the LIM homeobox gene lin-11, a terminal selector and activator of unc-6 in AVG. Preventing the downregulation of unc-6 in AVG of hermaphrodites through ectopic expression of unc-6 in transgenic animals results in the maintenance of the PHB>AVG synapses in hermaphrodites. Taken together, intersectional transcriptional regulation of unc-6/Netrin is required and sufficient to cell autonomously pattern sexually dimorphic synapses.

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