シャルコー・マリー・トゥース神経症における軸索輸送障害とGlyRS-HDAC6相互作用の関連性

Aberrant GlyRS-HDAC6 interaction linked to axonal transport deficits in Charcot-Marie-Tooth neuropathy.

• Zhongying Mo
• Xiaobei Zhao
• Huaqing Liu
• Qinghua Hu
• Xu-Qiao Chen
• Jessica Pham
• Na Wei
• Ze Liu
• Jiadong Zhou
• Robert W Burgess
• Samuel L Pfaff
• C Thomas Caskey
• Chengbiao Wu
• Ge Bai
• Xiang-Lei Yang

抄録

Glycyl-tRNA合成酵素（GlyRS）の優勢変異は、シャルコー・マリー・トゥース神経障害（CMT2D）のサブタイプを引き起こす。これまでの研究では、GlyRS変異体がNrp1と異常に相互作用することが示されており、運動ニューロンに対するこの疾患の特異的な影響についての知見が得られているが、これらの研究では軸索長依存性の軸索変性を説明することはできない。ここでは、GlyRS変異体がHDAC6と異常に相互作用し、α-チューブリン上の脱アセチラーゼ活性を刺激することを報告する。マウス末梢神経では、疾患発症前にα-チューブリンのアセチル化の減少と軸索輸送の障害が観察された。α-チューブリンのアセチル化を回復させるHDAC6阻害剤を投与すると、CMT2Dマウスの軸索輸送障害が改善され、運動機能が改善された。これらの結果は、異常なGlyRS-HDAC6相互作用をCMT2Dの病態と関連させ、HDAC6が有効な治療標的であることを示唆しています。さらに、HDAC6相互作用は、GlyRS変異体ではNrp1相互作用とは異なり、異なる臨床症状と相関しており、CMT2Dには複数の異なるメカニズムが存在していることが示唆されました。

Dominant mutations in glycyl-tRNA synthetase (GlyRS) cause a subtype of Charcot-Marie-Tooth neuropathy (CMT2D). Although previous studies have shown that GlyRS mutants aberrantly interact with Nrp1, giving insight into the disease's specific effects on motor neurons, these cannot explain length-dependent axonal degeneration. Here, we report that GlyRS mutants interact aberrantly with HDAC6 and stimulate its deacetylase activity on α-tubulin. A decrease in α-tubulin acetylation and deficits in axonal transport are observed in mice peripheral nerves prior to disease onset. An HDAC6 inhibitor used to restore α-tubulin acetylation rescues axonal transport deficits and improves motor functions of CMT2D mice. These results link the aberrant GlyRS-HDAC6 interaction to CMT2D pathology and suggest HDAC6 as an effective therapeutic target. Moreover, the HDAC6 interaction differs from Nrp1 interaction among GlyRS mutants and correlates with divergent clinical presentations, indicating the existence of multiple and different mechanisms in CMT2D.