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2'-O-メチルホスホロチオエートアンチセンスオリゴヌクレオチドの脳内投与によるマウス脳内自然免疫系の活性化について
Intracerebroventricular Administration of a 2'-O-Methyl Phosphorothioate Antisense Oligonucleotide Results in Activation of the Innate Immune System in Mouse Brain.
PMID: 29565739 PMCID: PMC5899290. DOI: 10.1089/nat.2017.0705.
抄録
アンチセンスオリゴヌクレオチド（AON）は、RNAに結合して遺伝子発現を修飾するために使用できる汎用性の高い分子である。AONの治療の可能性は、これまでの臨床試験で良好な忍容性と同様に、脳細胞内での優れた分布と取り込みにより、中枢神経系において特に高いと考えられている。しかし、それにもかかわらず、脳内でのイオン治療に対する免疫刺激が懸念されています。このため、我々は、ホスホロチオエート、2'-O-メチル修飾された AON で脳室内処理したマウスの脳組織の RNA シーケンシング解析を行った。AON処理マウスの脳では、免疫系関連遺伝子の有意なアップレギュレーションが観察され、線条体で最大の転写変化が認められた。抗ウイルス酵素2'-5'-オリゴアデニル酸合成酵素様タンパク質2（Oasl2）と骨髄間質抗原2（Bst2）で最も強い上昇が認められた。組織学的解析では、線条体のミクログリアとアストロサイトの活性化が確認された。免疫系関連遺伝子のアップレギュレーションは、最後のＡＯＮ投与後少なくとも２ヶ月間検出可能であり、ＡＯＮに対する継続的な免疫応答と一致した。
Antisense oligonucleotides (AONs) are versatile molecules that can be used to modulate gene expression by binding to RNA. The therapeutic potential of AONs appears particularly high in the central nervous system, due to excellent distribution and uptake in brain cells, as well as good tolerability in clinical trials thus far. Nonetheless, immune stimulation in response to AON treatment in the brain remains a concern. For this reason we performed RNA sequencing analysis of brain tissue from mice treated intracerebroventricularly with phosphorothioate, 2'-O-methyl modified AONs. A significant upregulation of immune system associated genes was observed in brains of AON treated mice, with the striatum showing largest transcriptional changes. Strongest upregulation was seen for the antiviral enzyme 2'-5'-oligoadenylate synthase-like protein 2 (Oasl2) and Bone marrow stromal antigen 2 (Bst2). Histological analysis confirmed activation of microglia and astrocytes in striatum. The upregulation of immune system associated genes was detectable for at least 2 months after the last AON administration, consistent with a continuous immune response to the AON.