シトクロームP450 3Aの誘導はP-糖タンパク質の誘導を予測する；第1回：上昇用量リファンピンを用いた誘導関係の確立

Cytochrome P450 3A Induction Predicts P-glycoprotein Induction; Part 1: Establishing Induction Relationships Using Ascending Dose Rifampin.

• Justin D Lutz
• Brian J Kirby
• Lu Wang
• Qinghua Song
• John Ling
• Benedetta Massetto
• Angela Worth
• Brian P Kearney
• Anita Mathias

抄録

薬物輸送体とチトクロームP450の発現は、共通の核内受容体によって制御されており、したがって、誘導剤は、その大きさは異なるかもしれないが、両方を誘導する必要がある。本研究の目的は、CYP3Aと薬物トランスポーター（P-糖タンパク質（P-gp）、有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP））との間の相対的な誘導関係を確立することであった。および乳がん抵抗性タンパク質（BCRP））または他のP450s（CYP2C9およびCYP1A2）を用いて、典型的な妊娠キセノバイオティクス受容体（PXR）アゴニストであるリファンピンの上昇用量を用いて、弱い、中等度および強いPXRアゴニズムを誘導した。健康な被験者には、リファンピン2、10、75、600mg q.d.の前後にダビガトラン・エテキシレート、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびミダゾラム/トルブタミド/カフェインカクテルを投与した。CYP3Aとは異なり、P-gp、OATP、およびCYP2C9の誘導は中等度の誘導のみが観察され、用量依存的なP-gp、OATP、およびCYP2C9の誘導は、プローブの薬剤感受性を補正した場合でも、常にCYP3Aで観察されたものよりも薬物-薬物相互作用のカテゴリーが1つ低いものであった。本研究から得られたデータは、P450誘導データを利用してトランスポーターへの影響を知ることができるという概念の証明となった。

Drug transporter and cytochrome P450 expression is regulated by shared nuclear receptors and, hence, an inducer should induce both, although the magnitude may differ. The objective of this study was to establish relative induction relationships between CYP3A and drug transporters (P-glycoprotein (P-gp), organic anion transporting polypeptide (OATP), and breast cancer resistance protein (BCRP)) or other P450s (CYP2C9 and CYP1A2) using ascending doses of the prototypical pregnane xenobiotic receptor (PXR) agonist, rifampin, to elicit weak, moderate, and strong PXR agonism. Healthy subjects received dabigatran etexilate, pravastatin, rosuvastatin, and a midazolam/tolbutamide/caffeine cocktail before and after rifampin 2, 10, 75, or 600 mg q.d. Unlike CYP3A, only moderate induction of P-gp, OATP, and CYP2C9 was observed and dose-dependent induction of P-gp, OATP, and CYP2C9 was always one drug-drug interaction category lower than observed for CYP3A, even when correcting for probe drug sensitivity. Data from this study establish proof-of-concept that P450 induction data can be leveraged to inform on the effect on transporters.

© 2018 The Authors. Clinical Pharmacology & Therapeutics published by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics.