2013年から2016年の間に米国食品医薬品局（FDA）が承認した薬剤との臨床的に関連する薬物動態に基づく薬物-薬物相互作用のリスク

Risk of Clinically Relevant Pharmacokinetic-Based Drug-Drug Interactions with Drugs Approved by the U.S. Food and Drug Administration Between 2013 and 2016.

• Jingjing Yu
• Zhu Zhou
• Jessica Tay-Sontheimer
• René H Levy
• Isabelle Ragueneau-Majlessi

抄録

2013年から2016年までに米国食品医薬品局（FDA）により承認された薬剤は合計103種類（配合剤14種類を含む）であった。薬物動態学に基づく薬物相互作用プロファイルをワシントン大学薬物相互作用データベースを用いて解析し、これらの観察結果の臨床的関連性を新薬申請審査の情報に基づいて特徴付けた。CYP3Aは、すべての薬物-薬物相互作用（DDI）の約3分の2に関与していた。トランスポーター（単独または酵素との併用）は全相互作用の約半数に関与していたが、これらのほとんどは弱から中等度の相互作用であった。被害者として考えた場合、8つの新規分子実体（NMEs.コビメチニブ、イブルチニブ、イザブコナゾール、イブラジン、ナロキセゴル、パリタプレビル、シメプレビル、ベネトクラックス）がCYP3Aの感受性基質として同定され、2つのNME（ピルフェニドン、タシメルテオン）がCYP1A2の感受性基質として同定された。NME（dasabuvir）はCYP2C8の感受性基質であり、NME（eliglustat）はCYP2D6の感受性基質であり、NME（grazoprevir）はOATP1B1/3の感受性基質であった（強力な阻害剤を併用した場合の曝露量の変化は5倍以上であった）。特定されたCYP3A基質の約75％は、P-糖タンパク質の基質でもありました。加害者として、ほとんどの臨床的 DDI は弱から中等度の阻害または誘導に関与していた。CYP3Aの強力な阻害作用を示したのはイデラリシブのみであり、lumacaftorは強力なCYP3A誘導薬として作用した。被害者としても加害者としても、曝露量の変化が大きい薬剤（5倍以上）では、抗ウイルス薬とがん治療薬が最も多く、これらの患者集団では臨床的なDDIのリスクが高いことが示唆された。

A total of 103 drugs (including 14 combination drugs) were approved by the U.S. Food and Drug Administration from 2013 to 2016. Pharmacokinetic-based drug interaction profiles were analyzed using the University of Washington Drug Interaction Database, and the clinical relevance of these observations was characterized based on information from new drug application reviews. CYP3A was involved in approximately two-thirds of all drug-drug interactions (DDIs). Transporters (alone or with enzymes) participated in about half of all interactions, but most of these were weak-to-moderate interactions. When considered as victims, eight new molecular entities (NMEs; cobimetinib, ibrutinib, isavuconazole, ivabradine, naloxegol, paritaprevir, simeprevir, and venetoclax) were identified as sensitive substrates of CYP3A, two NMEs (pirfenidone and tasimelteon) were sensitive substrates of CYP1A2, one NME (dasabuvir) was a sensitive substrate of CYP2C8, one NME (eliglustat) was a sensitive substrate of CYP2D6, and one NME (grazoprevir) was a sensitive substrate of OATP1B1/3 (with changes in exposure greater than 5-fold when coadministered with a strong inhibitor). Approximately 75% of identified CYP3A substrates were also substrates of P-glycoprotein. As perpetrators, most clinical DDIs involved weak-to-moderate inhibition or induction. Only idelalisib showed strong inhibition of CYP3A, and lumacaftor behaved as a strong CYP3A inducer. Among drugs with large changes in exposure (≥5-fold), whether as victim or perpetrator, the most-represented therapeutic classes were antivirals and oncology drugs, suggesting a significant risk of clinical DDIs in these patient populations.

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