変形性関節症におけるエピジェネティクスと軟骨修飾と炎症性メディエーターの相互作用

Interplay of Inflammatory Mediators with Epigenetics and Cartilage Modifications in Osteoarthritis.

• Swarna Raman
• Una FitzGerald
• J Mary Murphy

抄録

変形性関節症（OA）は、関節軟骨の変性疾患であり、加齢、肥満、慢性的な傷害、および二次疾患が関節軟骨の変性のプロセスを推進する主要な要因であると考えられている機械的および炎症性の要因の影響を受けています。軟骨の細胞構成要素である軟骨細胞は、血管内に存在し、通常は複製の可能性が限られています。しかし、関節の損傷や軟骨細胞自体の内在的な変化などの外因性因子は、表現型の変化やＯＡの発症につながる可能性があります。滑膜の炎症もまた、変形性関節症や変性過程の重要な要素です。プロ炎症性サイトカインの流入やマトリックスメタロプロテアーゼの産生は、滑膜炎や軟骨損傷などの進行した細胞過程を加速させます。遺伝的な要因だけでなく、最近のデータでは、エピジェネティックな要因が疾患の一因となっていることが明らかになってきている。過去10年間に行われた研究では、炎症と免疫応答、エピジェネティックな修飾を受ける重要な遺伝子を同定したゲノムワイドな関連性研究、そして最後に、軟骨細胞が発生と疾患の間にどのように機能を変化させていくかという3つの重要な側面に焦点が当てられてきました。ここで強調されたデータは、OAに関与する重要な炎症性遺伝子を同定し、これらの因子がこの疾患における軟骨細胞の肥大にどのように影響するかを明らかにしています。このレビューでは、滑膜の炎症、エピジェネティクス、軟骨細胞の運命における重要な炎症性因子、DNAメチル化やヒストン修飾のようなエピジェネティックなメカニズムを阻害する薬剤が、この疾患の長期的な治療戦略の開発にどのように役立つかについても取り上げています。

Osteoarthritis (OA), a degenerative disease of diarthrodial joints, is influenced by mechanical and inflammatory factors with aging, obesity, chronic injuries, and secondary diseases thought to be major factors driving the process of articular cartilage degeneration. Chondrocytes, the cellular component of cartilage, reside in an avascular environment and normally have limited potential to replicate. However, extrinsic factors such as injury to the joint or intrinsic alterations to the chondrocytes themselves can lead to an altered phenotype and development of OA. Synovial inflammation is also a pivotal element of the osteoarthritic, degenerative process: influx of pro-inflammatory cytokines and production of matrix metalloproteinases accelerate advanced cellular processes such as synovitis and cartilage damage. As well as a genetic input, recent data have highlighted epigenetic factors as contributing to disease. Studies conducted over the last decade have focused on three key aspects in OA; inflammation and the immune response, genome-wide association studies that have identified important genes undergoing epigenetic modifications, and finally how chondrocytes transform in their function during development and disease. Data highlighted here have identified critical inflammatory genes involved in OA and how these factors impact chondrocyte hypertrophy in the disease. This review also addresses key inflammatory factors in synovial inflammation, epigenetics, and chondrocyte fate, and how agents that inhibit epigenetic mechanisms like DNA methylation and histone modifications could aid in development of long-term treatment strategies for the disease.