FUSはショウジョウバエの樹状突起性アルボーリゼーションニューロンでシナプスの過興奮を引き起こす

FUS causes synaptic hyperexcitability in Drosophila dendritic arborization neurons.

• James B Machamer
• Brian M Woolums
• Gregory G Fuller
• Thomas E Lloyd

抄録

RNA結合タンパク質FUSの核局在シグナルの変異は、前頭側頭型認知症（FTD）と筋萎縮性側索硬化症（ALS）の両方の原因となる。これらの変異は、核からのFUSの消失と、患者におけるFUSを含む細胞質凝集体の形成をもたらす。ALSの発症における細胞質FUSの誤局在化の役割をよりよく理解するために、我々は、これらの病理学的特徴を再現するショウジョウバエのコリン作動性ニューロンの集団を同定した。変異型FUSまたはショウジョウバエのホモログであるCabeza (Caz)をクラスIVの樹状動脈硬化ニューロンで発現させると、細胞質の誤局在化と軸索のシナプス前末端への輸送が起こることが明らかになった。興味深いことに、FUSやCazを過剰に発現させると、神経細胞の突起が徐々に失われ、シナプスのミトコンドリアが減少し、シナプス内に大きなカルシウム過渡現象が出現することがわかった。さらに、野生型ではなく変異型のFUSを過剰発現させると、神経伝達物質放出機構の重要な構成要素であるシナプス前シナプトタグミンが減少し、変異型のCazは軸索輸送を特異的に阻害して興奮性の亢進を誘導することがわかった。これらの結果から、FUS/Cazの過剰発現は複数のメカニズムで神経細胞の機能を破壊し、ALSの原因となる変異体はシナプス小胞タンパク質の輸送を障害し、過興奮性を誘発することが示唆された。

Mutations in the nuclear localization signal of the RNA binding protein FUS cause both Frontotemporal Dementia (FTD) and Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). These mutations result in a loss of FUS from the nucleus and the formation of FUS-containing cytoplasmic aggregates in patients. To better understand the role of cytoplasmic FUS mislocalization in the pathogenesis of ALS, we identified a population of cholinergic neurons in Drosophila that recapitulate these pathologic hallmarks. Expression of mutant FUS or the Drosophila homolog, Cabeza (Caz), in class IV dendritic arborization neurons results in cytoplasmic mislocalization and axonal transport to presynaptic terminals. Interestingly, overexpression of FUS or Caz causes the progressive loss of neuronal projections, reduction of synaptic mitochondria, and the appearance of large calcium transients within the synapse. Additionally, we find that overexpression of mutant but not wild type FUS results in a reduction in presynaptic Synaptotagmin, an integral component of the neurotransmitter release machinery, and mutant Caz specifically disrupts axonal transport and induces hyperexcitability. These results suggest that FUS/Caz overexpression disrupts neuronal function through multiple mechanisms, and that ALS-causing mutations impair the transport of synaptic vesicle proteins and induce hyperexcitability.

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