ジドブジン、ガンシクロビル、リツキシマブ、デキサメタゾンによる原発性中枢神経系移植後リンパ増殖性障害の完全奏効と持続的奏効

Complete and Durable Responses in Primary Central Nervous System Posttransplant Lymphoproliferative Disorder with Zidovudine, Ganciclovir, Rituximab, and Dexamethasone.

抄録

原発性中枢神経系移植後リンパ増殖性障害（PCNS-PTLD）は、予後不良な固形臓器移植の合併症であり、典型的にはエプスタイン・バーウイルス（EBV）と関連している。われわれは、EBV溶解相蛋白発現が抗ウイルス療法による治療を成功させるという仮説を立てた。13人の患者がEBV PCNS-PTLDにおいてジドブジン（AZT）、ガンシクロビル（GCV）、デキサメタゾン、リツキシマブによる治療を受けた。1日2回、AZT 1,500mg、GCV 5mg/kg、デキサメタゾン10mgを14日間静脈内投与した。最初の4週間はリツキシマブ375mg/mを週1回投与した。15日目からバルガンシクロビル450mgとAZT300mgを1日2回投与した。ハイブリダイゼーションと免疫組織化学を用いて、溶原性および潜伏性タンパク質の発現を評価した。イムノブロット法で溶菌遺伝子の活性化を評価した。溶菌キナーゼベクターを導入した細胞は、MTSテトラゾリウムとフローサイトメトリーを用いて、本治療に対する感受性を評価した。奏効までの期間中央値は2ヵ月であった。治療期間中央値は26.5ヵ月であった。追跡期間中央値は52ヵ月であった。推定2年全生存率（OS）は76.9％（95％CI、44.2％-91.9％）であった。全奏効率（ORR）は92％（95％CI、64％-100％）であった。BXLF1/vTKおよびBGLF4の発現は、評価した7つの腫瘍生検で認められた。溶菌遺伝子の発現は、4剤レジメンを用いてin vitroで誘導された。ウイルスキナーゼcDNAのトランスフェクションは、抗ウイルス療法に対する細胞感受性を増加させた。EBV PCNS-PTLDは溶解性キナーゼを発現し、AZT、GCV、リツキシマブ、デキサメタゾンによる治療で持続的な効果が得られた。ウイルスキナーゼcDNAをトランスフェクションすると、溶菌性タンパク質の発現が誘導され、抗ウイルス療法に対する細胞感受性が上昇することから、我々のアプローチのメカニズム的根拠が得られた。.

Primary central nervous system posttransplant lymphoproliferative disorder (PCNS-PTLD) is a complication of solid organ transplantation with a poor prognosis and typically associated with Epstein-Barr virus (EBV). We hypothesized EBV lytic-phase protein expression would allow successful treatment with antiviral therapy. Thirteen patients were treated with zidovudine (AZT), ganciclovir (GCV), dexamethasone, and rituximab in EBV PCNS-PTLD. Twice-daily, intravenous AZT 1,500 mg, GCV 5 mg/kg, and dexamethasone 10 mg were given for 14 days. Weekly rituximab 375 mg/m was delivered for the first 4 weeks. Twice-daily valganciclovir 450 mg and AZT 300 mg started day 15. Lytic and latent protein expression was assessed using hybridization and immunohistochemistry. Immunoblot assay assessed lytic gene activation. Cells transfected with lytic kinase vectors were assessed for sensitivity to our therapy using MTS tetrazolium and flow cytometry. The median time to response was 2 months. Median therapy duration was 26.5 months. Median follow-up was 52 months. The estimated 2-year overall survival (OS) was 76.9% (95% CI, 44.2%-91.9%). Overall response rate (ORR) was 92% (95% CI, 64%-100%). BXLF1/vTK and BGLF4 expression was found in the seven tumor biopsies evaluated. Lytic gene expression was induced in vitro using the four-drug regimen. Transfection with viral kinase cDNA increased cellular sensitivity to antiviral therapy. EBV PCNS-PTLD expressed lytic kinases and therapy with AZT, GCV, rituximab and dexamethasone provided durable responses. Induction of the lytic protein expression and increased cellular sensitivity to antiviral therapy after transfection with viral kinase cDNA provides a mechanistic rationale for our approach. .