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標的媒介薬物動態モデルのMichaelis-Menten近似を用いた健康なボランティアまたは高コレステロール血症患者におけるアリロクマブの母集団薬物動態解析-生物学的製剤ライセンス申請支援-.第1部
Population Pharmacokinetic Analysis of Alirocumab in Healthy Volunteers or Hypercholesterolemic Subjects Using a Michaelis-Menten Approximation of a Target-Mediated Drug Disposition Model-Support for a Biologics License Application Submission: Part I.
PMID: 29725996 PMCID: PMC6325993. DOI: 10.1007/s40262-018-0669-y.
抄録
背景:
アリロクマブは、ヒトモノクローナル抗体であり、プロ蛋白質変換酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）を阻害し、低密度リポ蛋白質コレステロール値を有意に低下させます。
BACKGROUND: Alirocumab, a human monoclonal antibody, inhibits proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) to significantly reduce low-density lipoprotein cholesterol levels; pharmacokinetics (PK) are governed by non-linear, target-mediated drug disposition (TMDD).
目的:
我々は、アリロクマブのPKプロファイルを特徴づける集団PK（PopPK）モデルを開発し、その妥当性を確認すること、アリロクマブのPKおよび個々の患者曝露に対する共変量の影響を評価すること、およびその後のPK/薬力学（PD）解析のための個々の予測濃度を推定することを目的としています。
OBJECTIVES: We aimed to develop and qualify a population PK (PopPK) model to characterize the PK profile of alirocumab, evaluate the impact of covariates on alirocumab PK and on individual patient exposures, and estimate individual predicted concentrations for a subsequent PK/pharmacodynamic (PD) analysis.
方法:
健康なボランティアまたは高コレステロール血症患者2799人を対象とした13の第I-III相試験からのデータが含まれている（アリロクマブの静脈内または皮下投与（アリロクマブ濃度13,717））；PKパラメータと曝露量を推定するためにTMDDモデルのMichaelis-Menten近似値が使用された。最終的なモデルは、1次吸収を持つ2つのコンパートメントで構成された。中央コンパートメントからの排除は線形（CLL）と非線形ミハエルイス・メンテンクリアランス（VmとKm）によって記述された。モデルは視覚的予測チェックとブートストラップ法を用いて検証した。アリロクマブに対する患者の曝露量は、個々のPKパラメータを用いて計算した。
METHODS: Data from 13 phase I-III trials of 2799 healthy volunteers or patients with hypercholesterolemia treated with intravenous or subcutaneous alirocumab (13,717 alirocumab concentrations) were included; a Michaelis-Menten approximation of the TMDD model was used to estimate PK parameters and exposures. The final model comprised two compartments with first-order absorption. Elimination from the central compartment was described by linear (CLL) and non-linear Michaelis-Menten clearance (Vm and Km). The model was validated using visual predictive check and bootstrap methods. Patient exposures to alirocumab were computed using individual PK parameters.
結果:
PopPKモデルは十分に適合しており、観察されたアリロクマブ濃度の大部分は2.5～97.5%の予測パーセンタイルであった。個人間変動の原因となる共変量が同定された。体重とスタチンの併用はCLLに影響を与え、遊離PCSK9濃度と年齢はそれぞれKmと末梢分布容積（V3）に影響を与えた。臨床的に有意な共変量は認められなかったため、用量の調整は必要なかった。
RESULTS: The PopPK model was well-qualified, with the majority of observed alirocumab concentrations in the 2.5th-97.5th predicted percentiles. Covariates responsible for interindividual variability were identified. Body weight and concomitant statin administration impacted CLL, whereas time-varying free PCSK9 concentrations and age affected Km and peripheral distribution volume (V3), respectively. No covariates were clinically meaningful, therefore no dose adjustments were needed.
結論:
このモデルは被験者間の変動を説明し、共変量の影響を定量化し、最後にアリロクマブ濃度（後にPopPK/PDモデルで使用され、パートIIを参照）と個人の暴露を予測した。
CONCLUSIONS: The model explained the between-subject variability, quantified the impact of covariates, and, finally, predicted alirocumab concentrations (subsequently used in a PopPK/PD model, see Part II) and individual exposures.