クリンダマイシン誘発性Maculopapular ExanthemaとStriae Distensaeの優先的関与．Koebner現象か？

Clindamycin-induced Maculopapular Exanthema with Preferential Involvement of Striae Distensae: A Koebner phenomenon?

• Benigno Monteagudo
• Miguel Cabanillas
• Pilar Iriarte
• Aquilina Ramírez-Santos
• Elvira León-Muinos
• Daniel González-Vilas
• Óscar Suárez-Amor

抄録

クリンダマイシンは、嫌気性およびグラム陽性の好気性細菌感染症の治療に有用なリンコマイシン由来の抗生物質である。皮膚副作用は通常，黄斑部外皮症であるが，過敏症症候群，急性汎発性外皮性膿疱症，Stevens-Johnson症候群なども報告されている（1）．本稿では，クリンダマイシンを契機とした黄斑部発疹を呈し，線条上に皮膚病変を呈した1例を報告する。47歳の女性が，6日前からそう痒性の皮膚病変を呈して当院を受診した．既往歴は高血圧，甲状腺機能低下症，高尿酸血症，胆嚢摘出術，帝王切開，子宮内膜症に伴う腹部手術などであり，レボチロキシン，アロプリノール，イミダプリル，オメプラゾールを服用していた．インプラント歯の抗生物質予防として処方されたクリンダマイシン内服治療（300mgを6時間ごとに投与）の3日目に首と背中に発疹が出現した。全身倦怠感（発熱はなかった）も報告されていた。身体所見では，首，腹部，背部に対称的に分布する紅斑性丘疹（図1，A）が認められ，上肢近位部と下肢には孤立した病変が認められた（図1，B）．皮膚病変は腹部側面のSDに沿って垂直に分布していた（図1、C）。粘膜病変は認められず，臨床検査でも異常は認められなかった．クリンダマイシンの休薬後、デフラザコートの経口投与コースが処方された。治療5日目には、発疹はほとんど消失し、最小限の落屑であった（図1、D）。皮疹が消失してから8週間後にインフォームドコンセントを得て、前腕の刺傷試験、皮内試験、背中上部のパッチ試験を含むクリンダマイシンのアレルギー学的評価を行った(2)。パッチテストでは、市販のカプセル（Dalacin®）の粉末をペトロラタム（ペット）と水（aq.）で希釈し、最終的に1％のクリンダマイシン希釈液を得た。非経口クリンダマイシン調製物は、チクチク試験のための治療濃度（１５０ｍｇ／ｍＬ）およびＩＤ試験のための１／１００および１／１０の生理食塩水での希釈濃度で使用された。他の著者は、これらの濃度は皮膚を刺激しないようであると報告している(3-6)。刺激試験およびID試験は、それぞれ20分後および24時間後に評価した。パッチテストは2日目以降に除去し、後期反応は2日目と4日目に評価した。20分後のプリックテストとIDテストの結果は陰性であった。クリンダマイシン（1.5および15mg/mL）を用いたID試験の晩期反応は陽性であった：24時間後に7×7mmおよび18×15mm程度の紅斑性浸潤性丘疹が認められ、8日目まで持続した。クリンダマイシン1％（ペット用）とクリンダマイシン1％（水）を用いたパッチテストも陽性であった（2日目と4日目に陽性）。後期皮膚テストが陽性であったことから、遅発型の非IgE介在性アレルギー性クリンダマイシン過敏症が示唆された。経口チャレンジテストは、薬物過敏症を立証または除外するためのゴールドスタンダードと考えられている。クリンダマイシンに対する遅発性皮膚テストが陽性であったため、我々の患者では経口チャレンジは実施されなかった(3,5)。Koebner異型現象は抗生物質や化学療法などの薬物によって誘発される皮膚反応で報告されています。チロシンキナーゼ阻害薬（ソラフェニブ、スチニブ）による手足部発疹の皮膚病変の発症には、慢性的な皮膚の圧迫が関与していると考えられる。また、内皮増殖因子受容体阻害薬（エルロチニブ）による丘疹性膿疱性発疹の発生部位には、日光曝露や皮膚外傷が関与していると考えられる（7）。外傷を受けた皮膚や手術痕でのより頻繁な浸潤は、線状IgA水疱性皮膚症やバンコマイシンやセフロキシムが引き金となった白血球破砕性血管炎で報告されている(8)。SDは、摩擦や圧力に似た非貫通性の物理的外傷によって生じる。SDの皮膚病変に沿って、さまざまな皮膚病変が発生することがある（斑状乾癬、膿疱性乾癬、扁平苔癬、白斑、円板状エリテマトーデス、狼瘡血管炎、じんましん性血管炎、慢性移植片対宿主病など）(9)。ベバシズマブ、エトレチネート、コルチコステロイド誘発性潰瘍、ブレオマイシンによる色素沈着亢進、ジクロフェナクによる蕁麻疹は、SDに関与する異なるタイプの薬剤誘発性異常の例である(10)。まとめると、皮膚検査の結果と病歴に基づいて、この患者の皮膚反応の原因がクリンダマイシンであることが判明した。我々の所見では、T細胞を介した免疫学的機序が関与している可能性のある遅延型の過敏症反応が確認された。診断を確定するためには、皮内検査やパッチテストが有用であることがわかった(4,5)。薬剤誘発性のSDに沿った皮膚発疹がKoebner現象として現れたという報告は文献にはなかった。この現象を臨床的に過小報告していることが、この皮膚有害反応に関する文献の少なさを説明している可能性がある。

Clindamycin is a lincomycin-derived antibiotic useful for the treatment of anaerobic and Gram-positive aerobic bacterial infections. Cutaneous adverse reactions are usually maculopapular exanthemas, although hypersensitivity syndrome, acute generalized exanthematous pustulosis, and Stevens-Johnson syndrome have also been reported (1). We report the case of a patient with a maculopapular rash triggered by clindamycin who developed cutaneous lesions on striae distensae (SD). A 47-year-old woman was referred to our clinic for pruritic cutaneous lesions which had started 6 days earlier. Her past clinical history included hypertension, hypothyroidism, hyperuricemia, cholecystectomy, caesarean section, and endometriosis-related abdominal surgery, and she was taking levothyroxine, allopurinol, imidapril, and omeprazole. The skin rash first developed on her neck and back on the 3rd day of clindamycin oral treatment (300 mg every 6 hours), which was prescribed as antibiotic prophylaxis for a tooth implant. General malaise (but not fever) was also reported. Physical examination revealed an erythematous maculopapular eruption symmetrically distributed on the neck, abdomen, and back (Figure 1, A), with isolated lesions involving the proximal upper and lower limbs (Figure 1, B). There was a striking vertical distribution of skin lesions along the SD on the lateral sides of the abdomen (Figure 1, C). No mucosal involvement was found, and laboratory studies showed no abnormalities. Clindamycin withdrawal was followed by prescription of a course of oral deflazacort, starting at 30 mg daily and tapering down during a 9-day period. On the 5th day of treatment, the rash had almost cleared with minimal desquamation (Figure 1, D). Eight weeks after clearance of the skin rash, informed consent was obtained in order to perform an allergological evaluation of clindamycin, including prick and intradermal (ID) tests on the forearm and patch tests on the upper back (2). For patch testing, powder of the commercial capsules (Dalacin®) was diluted in petrolatum (pet.) and water (aq.), resulting in a final 1% clindamycin dilution. Parenteral clindamycin preparations were used in therapeutic concentrations for prick tests (150 mg/mL) and dilutions in saline of 1/100 and 1/10 for the ID test. Other authors have reported that these concentrations do not seem to irritate the skin (3-6). Prick and ID tests were assessed after 20 min and 24 hours, respectively. Patch tests were removed after the 2nd day, and late reactions were evaluated on day 2 and day 4. Prick and ID test results after 20 min were negative. Late results of ID tests with clindamycin (1.5 and 15 mg/mL) were positive: erythematous infiltrated papules about 7×7 mm and 18×15 mm were observed at 24 hours and lasted until the 8th day. Patch tests with clindamycin 1% in pet. and 1% in aq. were also positive (+ on day 2 and day 4). Positive late skin tests suggested delayed-type non-IgE-mediated allergic clindamycin hypersensitivity. Oral challenge tests are considered to be the gold standard to establish or exclude drug hypersensitivity. Due to the positive result of late skin test to clindamycin, oral challenge was not performed in our patient (3,5). The Koebner isomorphic phenomenon has been described in cutaneous reactions induced by drugs, such as antibiotics and chemotherapy. Chronic pressure on the skin is probably involved in the onset of skin lesions in hand-foot eruptions induced by tyrosine kinase inhibitors (sorafenib and sutinib). Solar exposure and cutaneous trauma also seem to play a role in the location of papulopustular eruptions caused by endothelial growth factor receptor inhibitors (erlotinib) (7). More frequent involvement in traumatized skin and surgical scars has been reported in the context of linear IgA bullous dermatosis and leukocytoclastic vasculitis triggered by vancomycin and cefuroxime (8). SD are produced by non-penetrating physical trauma, similar to friction or pressure. Different dermatoses can develop along SD skin lesions (like plaque psoriasis, pustular psoriasis, lichen planus, vitiligo, discoid lupus erythematosus, lupus vasculitis, urticarial vasculitis, or chronic graft-versus-host disease) (9). Bevacizumab, etretinate, and corticosteroid-induced ulcers, hyperpigmentation caused by bleomycin, and urticariform lesions triggered by diclofenac are examples of different type of drug-induced abnormalities involving SD (10). In summary, we identified clindamycin as the cause of the cutaneous reactions that occurred in our patient on the basis of the results of the skin tests and clinical history. Our findings confirmed a delayed-type hypersensitivity reaction, possibly involving a T-cell-mediated immunologic mechanism. Intradermal and patch tests were found to be useful in order to confirm the diagnosis (4,5). We did not find reports in the literature of drug-induced cutaneous eruptions along the SD as a manifestation of a Koebner phenomenon. Clinical underreporting of this phenomenon could explain the scarce literature on this cutaneous adverse reaction.