セブラノパドール新規のファーストインクラスの強力な鎮痛薬。術後急性疼痛を対象とした無作為化第IIa相臨床試験の結果

Cebranopadol: A Novel, First-in-Class, Strong Analgesic: Results from a Randomized Phase IIa Clinical Trial in Postoperative Acute Pain.

• Andrea Scholz
• John Bothmer
• Maurits Kok
• Kornelia Hoschen
• Stephen Daniels

抄録

背景:

セブラノパドールは、ノシケプチン・オルラニンFQペプチド（NOP）とオピオイドペプチド受容体アゴニズムを組み合わせた新しいメカニズムを持つ、強力なファーストインクラスの鎮痛薬である。

BACKGROUND: Cebranopadol is a potent, first-in-class analgesic with a novel mechanistic approach combining nociceptin/orphanin FQ peptide (NOP) and opioid peptide receptor agonism.

目的:

我々は、大腿骨切除術後の中等度から重度の急性疼痛を訴える患者におけるセブラノパドールの鎮痛効果、安全性、および忍容性を初めて評価することを目的としている。

OBJECTIVE: We aim to evaluate, for the first time, the analgesic efficacy, safety, and tolerability of cebranopadol in patients suffering from moderate to severe acute pain following bunionectomy.

研究デザイン:

第IIa相無作為化多施設共同二重盲検二重ダミー、プラセボと活性化対照の並行群間臨床試験を実施した。

STUDY DESIGN: We conducted a phase IIa, randomized, multi-center, double-blind, double-dummy, placebo- and active-controlled, parallel group clinical trial.

方法:

原発性大腿骨分離術を受けた258人の患者を、セブラノパドール200μg、400μg、または600μg、モルヒネ徐放性（CR）60mg、またはプラセボの単回経口投与群に無作為に割り付けた。一次有効性エンドポイントは、最初の治験薬（IMP）摂取タイムポイントの2時間後から10時間後までの疼痛強度（SPI）の合計（SPI2-10）であった。

METHODS: A total of 258 patients who underwent a primary bunionectomy were randomly assigned to receive a single oral administration of cebranopadol 200 µg, 400 µg, or 600 µg, morphine controlled-release (CR) 60 mg, or placebo. The primary efficacy end-point was the sum of pain intensity (SPI) 2 to 10 hours (SPI2-10) after the first investigational medicinal product (IMP) intake time-point.

結果:

セブラノパドール400μgと600μgの用量は、プラセボと比較して、最初のIMP摂取タイムポイントの2時間後から約22時間後まで、術後の急性疼痛の軽減に効果的であった。セブラノパドール200μgとプラセボの間に差は認められなかった。IMP評価の被験者のグローバルな印象によると、セブラノパドール400μgと600μgを投与された患者は、モルヒネCR 60mgを投与された患者と比較して、痛みを治療するための薬の能力に満足していた。主要エンドポイントにおいて、モルヒネCR 60mgの効果は、セブラノパドール400μgおよび600μgよりも小さかった。しかし、モルヒネ CR 60mg の鎮痛効果は、セブラノパドール 400μg および 600μg で見られたのと同様の SPI 結果が、より遅い時間枠で得られたという事実に示されているように、IMP の摂取に比べてより遅くに出現した。セブラノパドールの治療は安全であり、400μgの単回投与はモルヒネCR 60mgよりも忍容性が高かった。少なくとも1つの治療緊急有害事象（TEAE）を起こした患者の相対的な頻度は、セブラノパドールの投与量の増加とともに増加し、モルヒネCR 60mg群で最も高かった。

RESULTS: Cebranopadol doses of 400 µg and 600 µg were more effective in reducing postoperative acute pain compared to placebo, from 2 hours until approximately 22 hours after the first IMP intake time-point. No difference was observed between cebranopadol 200 µg and placebo. Per the subject global impression of the IMP assessment, patients who received cebranopadol 400 µg and 600 µg were more satisfied with the ability of the medication to treat their pain compared to those who received morphine CR 60 mg. On the primary end-point, the effect of morphine CR 60 mg was smaller than that of cebranopadol 400 µg and 600 µg. However, the analgesic effect of morphine CR 60 mg emerged later relative to IMP intake, as shown by the fact that similar SPI results as seen for cebranopadol 400 µg and 600 µg were obtained for later time windows. Cebranopadol treatment was safe, and single-dose administrations of 400 µg were better tolerated than morphine CR 60 mg. The relative frequency of patients with at least one treatment-emergent adverse event (TEAE) increased with increasing cebranopadol doses and was highest in the morphine CR 60 mg group.

制限:

盲検化を確保するために二重ダミーデザインを使用したが、この試験の限界は、2つの治療法間で血漿中最大濃度に到達するまでの時間が異なることが予想されるため、術後2つの異なる時点でセブラノパドールとモルヒネCRが投与されたことであった。

LIMITATION: Although a double-dummy design was used to ensure blinding, a limitation of this trial was that cebranopadol and morphine CR were administered at 2 different time-points post-surgery, given the anticipated difference in the time to reach the maximum plasma concentration between the 2 treatments.

結論:

セブラノパドール400μgおよび600μgの単回投与は、従来のオピオイド系モルヒネと比較して、骨膜剥離術後の鎮痛効果が高く、主要評価項目（SPI2-10）ではセブラノパドールとモルヒネの両方の投与で24時間の疼痛緩和が十分に得られた。さらに、セブラノパドールの方が忍容性が高く、患者からの総合的な評価も高かった。

CONCLUSION: Administration of single cebranopadol doses of 400 µg and 600 µg induced more effective analgesia following bunionectomy surgery compared to the traditional opioid morphine on the primary end-point (SPI2-10), while both cebranopadol doses and morphine ensured adequate 24-hour pain relief. Moreover, cebranopadol was better tolerated and received a better overall rating by the patients.

キーワード:

オピオイド、モルヒネ、μ-オピオイド受容体、ノシケプチン/オルフラニンFQペプチド受容体、鎮痛剤、骨膜切除術、手術、術後疼痛、一関節弁閉鎖不全症の修復。

KEY WORDS: Opioids, morphine, µ-opioid receptor, nociceptin/orphanin FQ peptide receptor, analgesic, bunionectomy, surgery, post-operative pain, single hallux valgus repair.