膀胱癌におけるシスプラチン抵抗性の鍵を握るグルコース由来のアセテートとACSS2

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Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids.2019 03;1864(3):413-421. S1388-1981(18)30126-4. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.06.005.Epub 2018-06-05.

膀胱癌におけるシスプラチン抵抗性の鍵を握るグルコース由来のアセテートとACSS2

Glucose-derived acetate and ACSS2 as key players in cisplatin resistance in bladder cancer.

He Wen
Sujin Lee
Wei-Guo Zhu
Ok-Jun Lee
Seok Joong Yun
Jayoung Kim
Sunghyouk Park

PMID: 29883801 DOI: 10.1016/j.bbalip.2018.06.005.

抄録

シスプラチンは転移性膀胱癌に対する重要な化学療法薬であるが、耐性のために使用が制限されることが多い。近年、膀胱癌における脂質代謝の変化が注目されていることから、シスプラチン感受性（T24S）と耐性（T24R）の膀胱癌細胞を用いて、シスプラチン耐性の代謝への影響を調べた。リアルタイムのライブメタボロミクスにより、T24R細胞はグルコースの消費量が増加し、グルコース由来の酢酸と脂肪酸の産生量が増加することが明らかになった。T24R細胞では、一般的な代謝調節因子の活性化とともに、アセテート利用に関わる酵素（ACSS2）、脂肪酸合成に関わる酵素（ACC）、および脂肪酸合成の前駆体（アセチル-CoA）が上昇していた。また、C 同位体を用いた代謝分析から、T24R 細胞は脂肪酸合成の増加のための外因性炭素源としてアセテートよりもグルコースを好んで使用していることが明らかになった。さらに、T24R細胞では、グルコース由来の内因性アセテートを介してアセチル-CoAを供給する重要な酵素は、確立されたACLYではなく、ACSS2であることが明らかになった。シスプラチン抵抗性におけるACSS2の関連性は、ACSS2阻害剤による抵抗性の消失と、最終的にシスプラチン抵抗性を有する患者組織におけるACSS2の高発現によって、さらに確認された。これらの結果は、化学療法抵抗性膀胱癌患者の治療選択肢の向上に寄与するとともに、抵抗性を克服するための脆弱性ターゲットを提供する可能性があると考えられる。

Cisplatin is an important chemotherapeutic agent against metastatic bladder cancer, but resistance often limits its usage. With the recent recognition of lipid metabolic alterations in bladder cancers, we studied the metabolic implications of cisplatin resistance using cisplatin-sensitive (T24S) and resistant (T24R) bladder cancer cells. Real-time live metabolomics revealed that T24R cells consume more glucose, leading to higher production of glucose-derived acetate and fatty acids. Along with the activation of general metabolic regulators, enzymes involved in acetate usage (ACSS2) and fatty acid synthesis (ACC) and a precursor for fatty acid synthesis (acetyl-CoA) were elevated in T24R cells. Consistently, metabolic analysis with C isotope revealed that T24R cells preferred glucose to acetate as the exogenous carbon source for the increased fatty acid synthesis, contrary to T24S cells. In addition, ACSS2, rather than the well-established ACLY, was the key enzyme that supplies acetyl-CoA in T24R cells through glucose-derived endogenous acetate. The relevance of ACSS2 in cisplatin resistance was further confirmed by the abrogation of resistance by an ACSS2 inhibitor and, finally, by the higher expression of ACSS2 in the patient tissues with cisplatin resistance. Our results may help improve the treatment options for chemoresistant bladder cancer patients and provide possible vulnerability targets to overcome the resistance.