皮膚発疹や乳頭皮皮膚炎は皮膚内のラメラ体が原因なのでしょうか？

Do skin rash and cutis marmorata stem from lamellar bodies within the skin?

• Ran Arieli

抄録

皮膚発疹は、減圧後の皮膚に青みを帯びた赤い斑点として現れます。これらはしばしば痒みや痛みを伴い、表面化してから30分から1時間後に出現します。減圧症（DCI）における皮膚病変の病因は未だ解明されていません。一般的には、動脈循環に流れ込んだ気泡が皮膚に到達し、血管を詰まらせたと考えられてきた。豚の内頸動脈に空気を注入した研究からの代替的な説明は、脳幹の動脈泡が皮膚の血流の制御を乱し、CMを引き起こすというものである。他の脳症候群もCMを引き起こすと見られています。脳幹に影響を及ぼす気泡が、血管拡張と血管収縮を制御する神経ペプチドの皮膚への放出を引き起こすことが示唆されています。しかし、これでは、赤血球、出血、好中球浸潤などの皮膚病変の炎症を説明することはできません。CMを発症したダイバーの右から左への循環シャントの割合は77％であったのに対し、CMの記録がないダイバーでは28％であったが、これはこれらの説明のいずれかを支持する所見である。豚を対象とした別の研究では、「皮膚病変の病因として自己撞着性気泡を支持する強い証拠がある」と結論づけている。病変は右から左への移動を伴わずに出現した。患部では扁平角質から真皮までの皮膚の厚さが10％増加していた。病変はうっ血，出血，好中球浸潤を認めた．CMの原因としての表層的な反拡散、ウェットダイブよりもドライダイブの方がCMのリスクが高いこと、皮下脂肪（窒素の貯蔵庫としての役割を果たす）の近くにCMが存在することから、すべて自己撞着性の起源を支持している。減圧気泡は、既存のガス小核からのみ発生し、膨張することができる。疎水性の滑らかな表面を溶存ガスを含む水中に沈めると、ナノバブルが自然発生的に形成されることが知られています。私たちは、このナノバブルが減圧気泡やDCIの根底にあるガス小核であることを示しました。減圧後、肺の界面活性剤ジパルミトイルホスファチジルコリンからなる明確な疎水性部位に気泡が発生しました。リン脂質のこれらのラメラ層の表面にはナノバブルが形成され、減圧下では静脈気泡や動脈気泡へと拡大します。皮膚の粒状層で生成されたリン脂質のラメラ体は、角化層での疎水性バリアの形成に利用されている。皮膚の疎水性層は、血管の腔側の活性疎水性斑点で起こるように、ナノバブルから気泡が発生してＣＭを引き起こす部位である可能性を示唆している。皮膚の微小循環で気泡が観察されなかったのはこのためである。入ってくる静脈血から大量の窒素が供給される静脈血管の内壁上の気泡とは異なり、皮膚の気泡の膨張は、窒素の供給が少ない（おそらく近くの皮下脂肪からの）ために制限されるだろう。そのため、気泡は小さくて寿命が短いはずで、これがこれまで検出されなかった理由かもしれません。ダイバーのCMに対する感受性と特定の皮膚部位への局在性は、ラメラ体とリン脂質の皮膚バリアにおける個人差に関係している可能性がある。本仮説の支持は、エコーグラフィーによる皮膚下のガスの動きのいくつかのケース（すべてではないが）での観察に見られるかもしれない（Balestra C, personal communication, 2018）。CMは女性ダイバーに多く、ヨーロッパの寒冷海域よりも亜熱帯海域の方が多い(van Ooij P-JAM, personal communication, 2018)。これは、女性が男性よりも多くの皮下脂肪を持っていることによって説明されるかもしれませんが、暖かい水の中で高い皮膚灌流（と窒素負荷）と相まって、女性はより多くの皮下脂肪を持っています。皮膚における可能性のある自己撞着性気泡形成のこの示唆は、他の原因を排除するものではありませんが、さらなる調査のための窓を開く可能性があります。

Cutis marmorata (CM) manifests as bluish-red spots on the skin following decompression. These are often itchy or painful to touch, and appear half to one hour after surfacing. The pathogenesis of skin lesions in decompression illness (DCI) remains unresolved. The common belief has been that bubbles that shunted to the arterial circulation reached the skin and clogged blood vessels. An alternative explanation from studies in which air was injected into the internal carotid artery of swine is that arterial bubbles at the brain stem disturb the control of skin blood flow, causing CM. Other brain syndromes have also been seen to cause CM. It was suggested that bubbles affecting the brain stem result in the release of neuropeptides in the skin which control vasodilatation and vasoconstriction. However, this does not explain the inflammation in the skin lesions, with red blood cells, haemorrhage and neutrophil infiltrates. The percentage of right-to-left circulatory shunts in divers who suffered CM was 77% compared with 28% in divers with no record of CM, a finding which supports either of these explanations. Another study in swine concluded that there was "strong evidence to support autochthonous bubbles as the etiology of skin lesions". Lesions appeared without right-to-left shunting. Skin thickness from the squamous keratin to the dermis increased by 10% in the affected areas. The lesions showed congestion, haemorrhage and neutrophil infiltrates. Superficial counter-diffusion as a cause of CM, the increased risk of CM in a dry as opposed to a wet dive and the prevalence of CM in proximity to subcutaneous fat (which acts as a nitrogen reservoir), all support an autochthonous origin. Decompression bubbles can develop and expand only from pre-existing gas micronuclei. It is known that nanobubbles form spontaneously when a smooth hydrophobic surface is submerged in water containing dissolved gas. We have shown that these nanobubbles are the gas micronuclei underlying decompression bubbles and DCI. After decompression, bubbles evolved at definite hydrophobic sites composed of the lung surfactant dipalmitoylphosphatidylcholine. Nanobubbles are formed on the surface of these lamellar layers of phospholipids, and on decompression expand into venous and arterial bubbles. Lamellar bodies of phospholipids produced in the granular layer of the skin are used for the formation of a hydrophobic barrier at the cornified layer. We suggest that the hydrophobic layers in the skin may be the site at which bubbles develop from nanobubbles and cause CM, just as occurs at the active hydrophobic spots on the luminal aspect of a blood vessel. This is the reason no bubbles were observed in the skin microcirculation. Unlike bubbles on the inner wall of venous blood vessels, which are supplied with high quantities of nitrogen from the incoming venous blood, the expansion of skin bubbles will be limited due to a low supply of nitrogen (possibly from the nearby subcutaneous fat). Therefore, skin bubbles should be small and have a short life span, which may be why they have hitherto remained undetected. The sensitivity of some divers to CM and its localization to specific skin areas may be related to individual variability in the lamellar bodies and phospholipid skin barriers. Support for the present hypothesis may be found in the observation in some cases (though not all) of the movement of gas under the skin by means of echography (Balestra C, personal communication, 2018). CM is more frequent in female divers, and more so in subtropical than in cold European waters (van Ooij P-JAM, personal communication, 2018). This may be explained by women having more subcutaneous fat than men, coupled with the higher skin perfusion (and nitrogen loading) in warm water. This suggestion of possible autochthonous bubble formation in the skin does not exclude other causes, but may open a window for further investigation.

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