MRL/マウスにおけるループス様糸球体腎炎の発症におけるマンノース結合レクチン-関連セリンプロテアーゼ-1/3の重要な役割

Essential Roles for Mannose-Binding Lectin-Associated Serine Protease-1/3 in the Development of Lupus-Like Glomerulonephritis in MRL/ Mice.

• Takeshi Machida
• Natsumi Sakamoto
• Yumi Ishida
• Minoru Takahashi
• Teizo Fujita
• Hideharu Sekine

抄録

3つの活性化経路からなる補体系は、自己免疫疾患の代表的な疾患である全身性エリテマトーデス（またはループス）の発症において、防御的役割と病原性の役割の両方を担っています。古典的な経路は免疫複合体（IC）とアポトーシス細胞のクリアランスに寄与し、一方、代替経路（AP）は腎炎症を悪化させる。ルーパスにおけるレクチン経路（LP）の役割は、これまでほとんど知られていませんでした。マンノース結合レクチン（MBL）-体液性パターン認識分子（MBLまたはフィコリン）と結合したセリンプロテアーゼ（MASP）は、LPとAPの酵素的構成要素である。この遺伝子によってコードされるＭＡＳＰ-１は、ＬＰの活性化に有意に寄与する。病原体や自己改変細胞にMBL/フィコリンが結合した後、MASP-1が自動活性化し、MASP-2が活性化してLPのC3変換酵素C4b2aの形成に関与するのに対し、遺伝子のスプライスバリアントであるMASP-3は、因子D（FD）のザイモゲンの活性化に必要であり、最終的にAPのC3変換酵素C3bBbの形成に関与します。ルーパスにおけるMASP-1とMASP-3の役割を調べるために、MASP-1とMASP-3の両方を欠失した遺伝子ノックアウトのルーパス発症マウス（MRL/マウス）を作製し、その腎疾患を解析した。予想通り、MRL/マウスの血清は、補体FDのザイモゲン形態によるLPとAPの活性化が全くないか、または著しく減少していた。MRL/マウスは、野生型と比較して、血清C3レベルを維持し、アルブミン尿はほとんどなく、糸球体C3沈着量と糸球体病理学的スコアは有意に減少していた。一方、血清抗dsDNA抗体、循環IC、糸球体IgGおよびMBL/フィコリン沈着量、腎間質病理学的スコア、尿素窒素、死亡率には、野生型とMRL/マウス間で有意な差は認められなかった。これらのデータは、MASP-1/3がMRL/マウスにおけるループス様糸球体腎炎の発症に必須の役割を果たしていることを示しており、LPおよび/またはAPの活性化が最も可能性が高いことを示している。

The complement system, composed of the three activation pathways, has both protective and pathogenic roles in the development of systemic lupus erythematosus (or lupus), a prototypic autoimmune disease. The classical pathway contributes to the clearance of immune complexes (ICs) and apoptotic cells, whereas the alternative pathway (AP) exacerbates renal inflammation. The role of the lectin pathway (LP) in lupus has remained largely unknown. Mannose-binding lectin (MBL)-associated serine proteases (MASPs), which are associated with humoral pattern recognition molecules (MBL or ficolins), are the enzymatic constituents of the LP and AP. MASP-1 encoded by the gene significantly contributes to the activation of the LP. After the binding of MBL/ficolins to pathogens or self-altered cells, MASP-1 autoactivates first, then activates MASP-2, and both participate in the formation of the LP C3 convertase C4b2a, whereas, MASP-3, the splice variant of the gene, is required for the activation of the zymogen of factor D (FD), and finally participates in the formation of the AP C3 convertase C3bBb. To investigate the roles of MASP-1 and MASP-3 in lupus, we generated gene knockout lupus-prone MRL/ mice ( MRL/ mice), lacking both MASP-1 and MASP-3, and analyzed their renal disease. As expected, sera from MRL/ mice had no or markedly reduced activation of the LP and AP with zymogen forms of complement FD. Compared to their wild-type littermates, the MRL/ mice had maintained serum C3 levels, little-to-no albuminuria, as well as significantly reduced glomerular C3 deposition levels and glomerular pathological score. On the other hand, there were no significant differences in the levels of serum anti-dsDNA antibody, circulating ICs, glomerular IgG and MBL/ficolins deposition, renal interstitial pathological score, urea nitrogen, and mortality between the wild-type and MRL/ mice. Our data indicate that MASP-1/3 plays essential roles in the development of lupus-like glomerulonephritis in MRL/ mice, most likely activation of the LP and/or AP.