IL-1β および TNF-α は、TGF-β 誘導 Smad2/3 および p38 MAPK を介したシグナルを不活性化することにより、歯根膜由来線維芽細胞における TGF-β 刺激による NGF 発現を抑制している

IL‑1β and TNF‑α suppress TGF‑β‑promoted NGF expression in periodontal ligament‑derived fibroblasts through inactivation of TGF‑β‑induced Smad2/3‑ and p38 MAPK‑mediated signals.

抄録

歯根膜（PDL）の機械感受性（MS）ニューロンは、歯の機械的刺激によって興奮すると三叉神経節に情報を伝達する。咬合歯による歯根膜の外傷を受けると、MSニューロンが傷害され、神経突起が萎縮し、最終的にはMSニューロンが変性する。神経栄養因子であるNGF（Nerve Growth Factor）は、傷害を受けた感覚ニューロンの再生に重要な役割を担っている。本研究では、インターロイキン1β（IL-1β）および腫瘍壊死因子α（TNF-α）などの炎症性サイトカインが、神経成長因子（NGF）に与える影響について検討した。(TNF-α)などの炎症性サイトカインが、トランスフォーミング増殖因子β1 (TGF-β1)によるNGFの発現に及ぼす影響を、ラットPDL由来のSCDC2細胞で評価した。その結果、TGF-β1はSmad2/3およびp38 mitogen-activated protein kinase（MAPK）の活性化を介してNGFの発現を促進することが観察された。IL-1βとTNF-αはTGF-β1によるSmad2/3とp38 MAPKの活性化を抑制し、その結果、NGFの発現が抑制された。TGF-β1処理したSCDC2細胞から分泌されたNGFは、ラット褐色細胞腫PC12細胞の神経突起伸長とドーパミン合成の律速酵素であるチロシンヒドロキシラーゼの発現を促進した。これらの結果から、炎症性サイトカインは、TGF-β誘導性のSmad2/3およびp38 MAPKシグナルを不活性化することにより、PDL由来線維芽細胞のTGF-βによるNGFの発現を抑制し、傷ついたPDLニューロンの再生が阻害される可能性が示唆された。

Mechanosensitive (MS) neurons in the periodontal ligament (PDL) pass information to the trigeminal ganglion when excited by mechanical stimulation of the tooth. During occlusal tooth trauma of PDL tissues, MS neurons are injured, resulting in atrophic neurites and eventual degeneration of MS neurons. Nerve growth factor (NGF), a neurotrophic factor, serves important roles in the regeneration of injured sensory neurons. In the present study, the effect of pro‑inflammatory cytokines, including interleukin 1β (IL‑1β) and tumor necrosis factor α (TNF‑α), on transforming growth factor β1 (TGF‑β1)‑induced NGF expression was evaluated in rat PDL‑derived SCDC2 cells. It was observed that TGF‑β1 promoted NGF expression via Smad2/3 and p38 mitogen‑activated protein kinase (MAPK) activation. IL‑1β and TNF‑α suppressed the TGF‑β1‑induced activation of Smad2/3 and p38 MAPK, resulting in the abrogation of NGF expression. NGF secreted by TGF‑β1‑treated SCDC2 cells promoted neurite extension and the expression of tyrosine hydroxylase, a rate‑limiting enzyme in dopamine synthesis in rat pheochromocytoma PC12 cells. These results suggested that pro‑inflammatory cytokines suppressed the TGF‑β‑mediated expression of NGF in PDL‑derived fibroblasts through the inactivation of TGF‑β‑induced Smad2/3 and p38 MAPK signaling, possibly resulting in the disturbance of the regeneration of injured PDL neurons.