疾患の原因となるD444V変異体および関連する野生型ヒトジヒドロリポアミドデヒドロゲナーゼの結晶構造

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Free Radic. Biol. Med..2018 08;124:214-220. S0891-5849(18)31016-5. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.06.008.Epub 2018-06-20.

疾患の原因となるD444V変異体および関連する野生型ヒトジヒドロリポアミドデヒドロゲナーゼの結晶構造

Crystal structures of the disease-causing D444V mutant and the relevant wild type human dihydrolipoamide dehydrogenase.

Eszter Szabo
Reka Mizsei
Piotr Wilk
Zsofia Zambo
Beata Torocsik
Manfred S Weiss
Vera Adam-Vizi
Attila Ambrus

PMID: 29908278 DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.06.008.

抄録

ヒト(ジヒドロ)リポアミドデヒドロゲナーゼ(hLADH, hE3)とその疾患の原因となるホモ二量体界面変異体D444V-hE3の結晶構造をそれぞれ2.27Åと1.84Åの分解能で報告する。野生型の構造は、真の正則配列を持つユニークな非複雑非結合型のhE3構造である。この構造情報に基づいて、病原性変異体の触媒活性の低下と活性酸素種の発生能力の増大の原因となる新しい分子機構が提案された。このメカニズムモデルでは、これまであまり知られていなかった溶媒にアクセス可能なチャネルが活性部位につながっており、この酵素の他の疾患の原因となるホモ二量体界面の置換によっても活性部位が変化する可能性があると考えられる。

We report the crystal structures of the human (dihydro)lipoamide dehydrogenase (hLADH, hE3) and its disease-causing homodimer interface mutant D444V-hE3 at 2.27 and 1.84 Å resolution, respectively. The wild type structure is a unique uncomplexed, unliganded hE3 structure with the true canonical sequence. Based on the structural information a novel molecular pathomechanism is proposed for the impaired catalytic activity and enhanced capacity for reactive oxygen species generation of the pathogenic mutant. The mechanistic model involves a previously much ignored solvent accessible channel leading to the active site that might be perturbed also by other disease-causing homodimer interface substitutions of this enzyme.