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外傷と出血性ショックで肺組織内の5-リポキシゲナーゼと5-リポキシゲナーゼ活性化蛋白質の分子会合が活性化されることを明らかにした
Trauma and hemorrhagic shock activate molecular association of 5-lipoxygenase and 5-lipoxygenase-Activating protein in lung tissue.
PMID: 29936999 PMCID: PMC6020847. DOI: 10.1016/j.jss.2018.03.023.
抄録
背景:
外傷および出血性ショック（T/HS）後の外傷後肺損傷は、重大な罹患率と関連している。ロイコトリエン誘発性炎症は、部分的にしか解明されていないメカニズムを介して、外傷後肺損傷の発生に関与している。全身循環に戻るショック後の腸間膜リンパには、5-リポキシゲナーゼ（ALOX5）の基質であるアラキドン酸が豊富に含まれている。ALOX5はロイコトリエン合成の律速酵素であり、T/HS後の肺機能障害の発症に寄与する。ALOX5は、その補酵素である5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ALOX5AP）と会合し、ALOX5の合成活性を増強すると考えられている。我々は、T/HSの結果、ALOX5とALOX5APの分子会合と核内コロケーションが生じ、最終的にロイコトリエン産生を増加させ、肺障害を増強すると仮説を立てた。
BACKGROUND: Post-traumatic lung injury following trauma and hemorrhagic shock (T/HS) is associated with significant morbidity. Leukotriene-induced inflammation has been implicated in the development of post-traumatic lung injury through a mechanism that is only partially understood. Postshock mesenteric lymph returning to the systemic circulation is rich in arachidonic acid, the substrate of 5-lipoxygenase (ALOX5). ALOX5 is the rate-limiting enzyme in leukotriene synthesis and, following T/HS, contributes to the development of lung dysfunction. ALOX5 colocalizes with its cofactor, 5-lipoxygenase-activating protein (ALOX5AP), which is thought to potentiate ALOX5 synthetic activity. We hypothesized that T/HS results in the molecular association and nuclear colocalization of ALOX5 and ALOX5AP, which ultimately increases leukotriene production and potentiates lung injury.
材料・方法:
これらの分子相互作用を調べるために、ラットT/HSモデルを用いた。ポストT/HS組織は、肺切片の組織学的分析と気管支肺胞液の生化学的分析の両方を介して肺損傷のために評価された。肺組織は、関連付けと蛍光共鳴エネルギー移動によって評価されるコロケーションとALOX5とALOX5APのために免疫染色した。さらに、Ｔ／ＨＳを受けたラットを、既知のＡＬＯＸ５ＡＰ阻害剤であるＭＫ-８８６で処理した。
MATERIALS AND METHODS: To examine these molecular interactions, a rat T/HS model was used. Post-T/HS tissue was evaluated for lung injury through both histologic analysis of lung sections and biochemical analysis of bronchoalveolar lavage fluid. Lung tissue was immunostained for ALOX5 and ALOX5AP with association and colocalization evaluated by fluorescence resonance energy transfer. In addition, rats undergoing T/HS were treated with MK-886, a known ALOX5AP inhibitor.
結果:
T/HS後にALOX5レベルが上昇し、ALOX5/ALOX5APの会合が発生し、組織全体の蛍光強度と蛍光共鳴エネルギー伝達シグナル強度の増加がそれぞれ証明された。これらの所見は、ロイコトリエン産生の増加と肺損傷に特徴的な組織学的変化と一致した。ALOX5/ALOX5AP複合体の形成、ロイコトリエン産生および肺損傷は、MK-886によるALOX5AP阻害後に減少した。
RESULTS: ALOX5 levels increase and ALOX5/ALOX5AP association occurred after T/HS, as evidenced by increases in total tissue fluorescence and fluorescence resonance energy transfer signal intensity, respectively. These findings coincided with increased leukotriene production and with the histological changes characteristic of lung injury. ALOX5/ALOX5AP complex formation, leukotriene production, and lung injury were decreased after inhibition of ALOX5AP with MK-886.
結論:
これらの結果は、ALOX5/ALOX5APの関連がロイコトリエン誘発性炎症に寄与し、T/HS動物を肺障害に陥れやすいことを示唆している。
CONCLUSIONS: These results suggest that the association of ALOX5/ALOX5AP contributes to leukotriene-induced inflammation and predisposes the T/HS animal to lung injury.
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