原始内胚葉発生におけるPDGFとFGFのシグナル伝達機構の違い

Distinct mechanisms for PDGF and FGF signaling in primitive endoderm development.

• Andrei Molotkov
• Philippe Soriano

抄録

マウスの着床前発生において、原始内胚葉（Primitive Endoderm: PrE）と上芽細胞（Epiblast: Epi）の分化にFGFシグナルが重要な役割を果たしていることが知られているが、FGFが他の成長因子シグナル伝達経路とどのように相乗効果を発揮しているかは不明である。PDGFRαのシグナル伝達はPrEにも関与していることから、我々はPDGFRαがFGFR1またはFGFR2とともにPrEの発生にどのような役割を果たしているのかを調べた。その結果、Pdgfra; Fgfr1複合変異体ではPrEの発生が阻害され、Pdgfra; Fgfr2複合変異体やPdgfra; Fgfr2複合変異体ではPrEの発生が有意に抑制された。このことから、Fgfr2とPdgfraの両方がPrE細胞の生存に関与し、Fgfr1がPrE細胞のスペックを制御していることが明らかになった。この結果は、FGFR1が関与するERK1/2シグナルがPrEの仕様を制御し、PDGFRαが関与するPI3KシグナルがFGFR2が関与するPI3KシグナルがPrEの生存と位置を制御しているというモデルを示唆している。これらの研究は、着床前発生において、複数の成長因子とシグナル伝達経路がどのように協力しているかを示している。

FGF signaling is known to play a critical role in the specification of primitive endoderm (PrE) and epiblast (Epi) from the inner cell mass (ICM) during mouse preimplantation development, but how FGFs synergize with other growth factor signaling pathways is unknown. Because PDGFRα signaling has also been implicated in the PrE, we investigated the coordinate functions of PDGFRα together with FGFR1 or FGFR2 in PrE development. PrE development was abrogated in Pdgfra; Fgfr1 compound mutants, or significantly reduced in Pdgfra; Fgfr2 or Pdgfra; Fgfr2 compound mutants. We provide evidence that both Fgfr2 and Pdgfra play roles in PrE cell survival while Fgfr1 controls PrE cell specification. Our results suggest a model where FGFR1-engaged ERK1/2 signaling governs PrE specification while PDGFRα- and by analogy possibly FGFR2- engaged PI3K signaling regulates PrE survival and positioning in the embryo. Together, these studies indicate how multiple growth factors and signaling pathways can cooperate in preimplantation development.

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