ファブリー病治療薬アガルシダーゼベータのバイオシミラーとしてJR-051の非臨床評価を実施

Non-clinical evaluation of JR-051 as a biosimilar to agalsidase beta for the treatment of Fabry disease.

抄録

ファブリー病（FD）は、X連鎖性のライソゾーム貯蔵病である。α-ガラクトシダーゼA（α-Gal A）という酵素の欠損により、全身の細胞に中性糖脂質、特にグロボトリアオシルセラミド（GL-3）が過剰に沈着することで発症します。GL-3の蓄積が進むと、血管系、心臓、腎臓などの組織や臓器に生命を脅かす合併症を引き起こします。現在、FDの酵素補充療法には、アガルシダーゼ・アルファとアガルシダーゼ・ベータの2種類の製剤による組換えα-Gal Aが用いられている。今回、JR-051をアガルシダーゼベータのバイオシミラーとして非臨床試験で評価しました。JR-051は、アガルシダーゼ・ベータと同一の一次構造および類似の高次構造を有することが示された。JR-051のマンノース-6-リン酸含量はアガルシダーゼ・ベータよりも高く、おそらくin vitroでの線維芽細胞への取り込みが若干良好であることを説明した。このようなin vitroでの生物学的特徴の違いにもかかわらず、マウス、ラットおよびサルにおける2つの化合物の薬物動態プロファイルは同様であった。また、FDのモデルであるGlaノックアウトマウスの腎臓、心臓、皮膚、肝臓、脾臓、血漿におけるGL-3の蓄積を減少させる能力は、JR-051とアガルシダーゼベータの間で差がなかった。さらに、カニクイザルを用いた13週間の評価において、JR-051に関する安全性の懸念は確認されませんでした。これらのことから、JR-051はアガルシダーゼ・ベータと物理化学的および生物学的特性において類似していることがわかりました。

Fabry disease (FD) is an X-linked lysosomal storage disease. It is caused by deficiency of the enzyme α-galactosidase A (α-Gal A), which leads to excessive deposition of neutral glycosphingolipids, especially globotriaosylceramide (GL-3), in cells throughout the body. Progressive accumulation of GL-3 causes life-threatening complications in several tissues and organs, including the vasculature, heart, and kidney. Currently available enzyme replacement therapy for FD employs recombinant α-Gal A in two formulations, namely agalsidase alfa and agalsidase beta. Here, we evaluated JR-051 as a biosimilar to agalsidase beta in a non-clinical study. JR-051 was shown to have identical primary and similar higher-order structures to agalsidase beta. Mannose-6-phosphate content was higher in JR-051 than in agalsidase beta, which probably accounts for a slightly better uptake into fibroblasts in vitro. In spite of these differences in in vitro biological features, pharmacokinetic profiles of the two compounds in mice, rats, and monkeys were similar. The ability to reduce GL-3 accumulation in the kidney, heart, skin, liver, spleen, and plasma of Gla-knockout mice, a model of FD, was not different between JR-051 and agalsidase beta. Furthermore, we identified no safety concerns regarding JR-051 in a 13-week evaluation using cynomolgus monkeys. These findings indicate that JR-051 is similar to agalsidase beta in terms of physicochemical and biological properties.