薬物送達、二光子イメージング、化学光力学的相乗療法のための3-in-One自己組織化ナノキャリアの開発

Three-in-One Self-Assembled Nanocarrier for Dual-Drug Delivery, Two-Photon Imaging, and Chemo-Photodynamic Synergistic Therapy.

• Gang-Gang Yang
• Liang Hao
• Qian Cao
• Hang Zhang
• Jing Yang
• Liang-Nian Ji
• Zong-Wan Mao

抄録

我々はここでは、アダマンチン官能化ルテニウム錯体（[Ru(phen-ad)](PF), Ru）と天然のシクロデキストリン（β-CD）モノマーの間の単純な自己組織化によって可能になった二重薬物送達、二光子イメージング、および化学光力学的相乗療法のための3つのin-oneナノプラットフォーム（Fu/LD@RuCDと名付けられた）を提示しています。ホスト-ゲスト化学によって、室温での水中での非常に簡単な混合ステップを経て、直径70〜90 nmのナノキャリアRuCDが作製され、Ru錯体の八面体構成が剛直な骨格を提供し、2つの隣接するβ-CDモノマーの間に形成された二次水酸基の水素結合が三次元構造を可能にする架橋の役割を示す。二重薬物を担持したナノ粒子Fu/LD@RuCD(Fu: 5-フルオロウラシル; LD: ロニダミン)は、8時間で効果的に癌細胞に浸透し、リソソームに選択的に蓄積し、弱酸性環境によって二重薬物の放出が促進される。可視光照射下では、ナノキャリアRuCDは十分な活性酸素を発生させ、リソソソームを損傷させることで優れた光線力学的治療能を発揮し、それに伴い5-フルオロウラシルとロニダミンはリソソソームから脱出して作用部位に到達し、ミトコンドリアの機能障害と癌細胞のアポトーシスを引き起こします。同時に、ナノキャリアの優れた光物理特性により、1光子および2光子励起下での薬物送達を容易に追跡することができます。さらに、Fu/LD@RuCDは、in vivoでの抗がん研究により、化学光力学的相乗療法により、全身的な副作用なく腫瘍の増殖を効果的に抑制することができ、遊離の抗がん剤や唯一の治療法よりも優れた治療効果が得られることが示されています。

We herein present a three-in-one nanoplatform (named Fu/LD@RuCD) for dual-drug delivery, two-photon imaging, and chemo-photodynamic synergistic therapy, enabled by simple self-assembly between adamantine-functionalized ruthenium complexes ([Ru(phen-ad)](PF), Ru) and natural cyclodextrin (β-CD) monomers. By host-guest chemistry, nanocarrier RuCD 70-90 nm in diameter is fabricated through a very simple mixing step in water at room temperature, in which the octahedral configuration of Ru complex provides a rigid skeleton and the hydrogen bonding of secondary hydroxyl groups formed between two adjacent β-CD monomers displays a bridging role allowing for three-dimensional architectures. The dual-drug-loaded nanoparticle Fu/LD@RuCD (Fu: 5-fluorouracil; LD: lonidamine) effectively penetrates into cancer cells in 8 h and selectively accumulates in lysosomes, in which dual-drug release is promoted by the mildly acidic environment. Under visible light irradiation, nanocarrier RuCD exhibits excellent photodynamic therapy capability by producing sufficient reactive oxygen species and damaging lysosomes, accordingly 5-fluorouracil and lonidamine can escape from lysosomes and reach their sites of action, resulting in mitochondria dysfunction and cancer cell apoptosis. Simultaneously, the excellent photophysical properties of the nanocarrier enable the facile track of drug delivery under one-photon and two-photon excitation. Moreover, in vivo anticancer investigations show that Fu/LD@RuCD can effectively inhibit the tumor growth without systemic side effects by chemo-photodynamic synergistic therapy, and the therapeutic effect is better than the free anticancer drugs and the sole therapeutic modality.