日本語AIでPubMedを検索
嚢胞性線維症患者におけるキノロン代謝物の形成とクリアランスが健康なボランティアと比較して増加していることを示す最初の集団薬物動態解析
First population pharmacokinetic analysis showing increased quinolone metabolite formation and clearance in patients with cystic fibrosis compared to healthy volunteers.
PMID: 30076955 DOI: 10.1016/j.ejps.2018.07.054.
抄録
嚢胞性線維症（CF）患者の薬物動態を理解することは、投与上重要である。しかし、代謝の激しい抗生物質については、母集団モデルを用いてCF患者と健常者との代謝物の生成・排泄を比較したことはありませんでした。我々は、フレロキサシンおよびその N-オキシド代謝物とデメチル代謝物の集団薬物動態を CF 患者と健康なボランティアの間で比較することを目的とした。解析対象は、以前に発表された研究でフレロキサシン800mgを単回経口投与した成人CF患者11人と、24時間ごとに5回投与した健常者ボランティア12人です。フレロキサシンとその代謝物の血漿中濃度と尿中量はすべて同時にモデル化した。以下の推定値は、除脂肪体重によるアロメトリック尺度を用いて、体格および体組成の違いを考慮した。CF患者の経口吸収は健康なボランティアよりも遅かった。フレロキサシンについては、CF患者の母集団平均を健康ボランティアの母集団平均で割った値は、腎クリアランスが1.12、非腎クリアランスが1.01、腸管への可飽和吸収クリアランスが0.83、分布量が0.81であった。N-オキシドフレロキサシンおよびN-デメチルフレロキサシンの形成クリアランスはCF患者で0.520L/hおよび0.496L/hであったが，健常者では0.378L/hおよび0.353L/hであった。CF患者の腎クリアランスを健常者の腎クリアランスで割った値は，N-オキシドフレロキサシンが1.53，N-デメチルフレロキサシンが1.70であった。除脂肪体重によるアロメトリックスケーリングがそのばらつきを最もよく説明していた。フレロキサシンの薬物動態は同等であったが、2つの代謝物の生成と排泄のクリアランスは、CF患者では健康なボランティアと比較して有意に大きかった。
Understanding the pharmacokinetics in patients with cystic fibrosis (CF) is important for dosing. For antibiotics with extensive metabolism, however, a comparison of metabolite formation and elimination between patients with CF and healthy volunteers has never been performed via population modeling. We aimed to compare the population pharmacokinetics of fleroxacin and its N‑oxide and demethyl metabolites between patients with CF and healthy volunteers. Our analysis included eleven adult patients with CF and twelve healthy volunteers who received 800 mg fleroxacin as a single oral dose followed by five doses every 24 h from a previously published study. All plasma concentrations and amounts in urine for fleroxacin and its metabolites were simultaneously modelled. The estimates below accounted for differences in body size and body composition via allometric scaling by lean body mass. Oral absorption was slower in patients with CF than in healthy volunteers. For fleroxacin, the population mean in patients with CF divided by that in healthy volunteers was 1.12 for renal clearance, 1.01 for linear nonrenal clearance, 0.83 for saturable exsorption clearance into intestine, and 0.81 for volume of distribution. The formation clearances of N‑oxide fleroxacin and N‑demethylfleroxacin were 0.520 L/h and 0.496 L/h in patients with CF; these formation clearances were 0.378 L/h and 0.353 L/h in healthy volunteers. Renal clearance in patients with CF divided by that in healthy volunteers was 1.53 for N‑oxide fleroxacin and 1.70 for N‑demethyl fleroxacin. Allometric scaling by lean body mass best explained the variability. While fleroxacin pharmacokinetics was comparable, both formation and elimination clearances of its two metabolites were substantially larger in patients with CF compared to those in healthy volunteers.
Copyright © 2018. Published by Elsevier B.V.