Netrin-1の再検討：導く者(軸索)

Revisiting Netrin-1: One Who Guides (Axons).

• Nicholas P Boyer
• Stephanie L Gupton

抄録

神経系の適切なパターニングは、発達している軸索が適切なシナプス後のパートナーを見つけることを必要とします。このように、成熟した生物に見られる繊維路や非筋交い軸索の精巧なネットワークは、複雑な経路探索を経て形成されている。軸索突起の巨視的な構造は、同じ種のメンバー間で高度にステレオタイプ化されており、その形成には正確なメカニズムが導かれていることを示している。軸索は、外部からの誘導手がかりに向かって、あるいは外部から離れた方向に偏った成長を示す。最も研究されている誘導手がかりの一つはnetrin-1であるが、その発現についてはまだ議論の余地がある。誘導シグナルは、可溶性またはケモタクチックな勾配を形成するために分泌されることもあれば、細胞や細胞外マトリックスに結合してハプトタクチックな勾配を形成するために提示されることもある。伸びる軸索の末端にある高度に特殊化された動的構造である成長円錐体は、大腸癌（DCC）やUNC5で欠失したnetrin-1受容体などの膜貫通受容体を介して、これらの誘導合図を検出する。これらの受容体は、化学的および機械的伝達経路の両方を介して細胞骨格および細胞膜のリモデリングを調整し、その結果、細胞外環境に対する細胞骨格によって生成された牽引力および成長円錐体の移動をもたらす。細胞内シグナル応答を介して、netrin-1は軸索の引力または反発のいずれかを引き起こすことができます。ここでは、古典的な誘導キューであるnetrin-1が、中枢神経系の発達中に軸索誘導の文脈で細胞外環境に応答するように細胞内エフェクターを調節するメカニズムをレビューし、このプロセスにおける機械的な力の重要性を示す最近の知見について議論する。

Proper patterning of the nervous system requires that developing axons find appropriate postsynaptic partners; this entails microns to meters of extension through an extracellular milieu exhibiting a wide range of mechanical and chemical properties. Thus, the elaborate networks of fiber tracts and non-fasciculated axons evident in mature organisms are formed via complex pathfinding. The macroscopic structures of axon projections are highly stereotyped across members of the same species, indicating precise mechanisms guide their formation. The developing axon exhibits directionally biased growth toward or away from external guidance cues. One of the most studied guidance cues is netrin-1, however, its presentation remains debated. Guidance cues can be secreted to form soluble or chemotactic gradients or presented bound to cells or the extracellular matrix to form haptotactic gradients. The growth cone, a highly specialized dynamic structure at the end of the extending axon, detects these guidance cues via transmembrane receptors, such as the netrin-1 receptors deleted in colorectal cancer (DCC) and UNC5. These receptors orchestrate remodeling of the cytoskeleton and cell membrane through both chemical and mechanotransductive pathways, which result in traction forces generated by the cytoskeleton against the extracellular environment and translocation of the growth cone. Through intracellular signaling responses, netrin-1 can trigger either attraction or repulsion of the axon. Here we review the mechanisms by which the classical guidance cue netrin-1 regulates intracellular effectors to respond to the extracellular environment in the context of axon guidance during development of the central nervous system and discuss recent findings that demonstrate the critical importance of mechanical forces in this process.