プロゲステロンとcAMPは相乗効果を発揮して、炎症性/労働性刺激に対する子宮筋膜細胞の反応性を抑制する

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Mol. Cell. Endocrinol..2019 01;479:1-11. S0303-7207(18)30240-5. doi: 10.1016/j.mce.2018.08.005.Epub 2018-08-15.

プロゲステロンとcAMPは相乗効果を発揮して、炎症性/労働性刺激に対する子宮筋膜細胞の反応性を抑制する

Progesterone and cAMP synergize to inhibit responsiveness of myometrial cells to pro-inflammatory/pro-labor stimuli.

Peyvand Amini
Rachel Wilson
Junye Wang
Huiqing Tan
Lijuan Yi
William K Koeblitz
Zachary Stanfield
Andrea M P Romani
Charles J Malemud
Sam Mesiano

PMID: 30118888 DOI: 10.1016/j.mce.2018.08.005.

抄録

P4受容体（PR）アイソフォームであるPR-AおよびPR-Bを介して作用するプロゲステロン（P4）は、妊娠中のほとんどの場合、子宮筋細胞のプロ炎症性刺激に対する応答を阻害することによって、子宮の静穏化を促進する。この抗炎症効果は、セリン344および-345におけるPR-Aのリン酸化によって阻害される（pSer-PRA）。環状アデノシン一リン酸（cAMP）シグナル伝達経路の活性化もまた、子宮の鎮静化と子宮筋弛緩を促進する。本研究では、P4/PRとcAMPシグナル伝達のクロストークを検討し、子宮筋膜細胞における抗炎症作用の発現とpSer-PRA生成の制御を行った。hTERT-HM不死化ヒト子宮筋膜細胞株において、P4はインターロイキン（IL）-1βおよびフォルスコリン（cAMPを増加させる）に対する反応性を阻害し、8-Br-cAMPはプロテインキナーゼA（PKA）の活性化を媒介とした濃度依存的かつ相乗的な方法でこの効果を増加させた。フォルスコリンはまた、pSer-PRAと主要な収縮関連遺伝子の発現の生成を阻害した。pSer-PRAの生成は、ストレス活性化プロテインキナーゼ/c-ジュンNH末端キナーゼ（SAPK/JNK）によって触媒された。フォルスコリンは、二重特異性タンパク質ホスファターゼ1（DUSP1）、SAPK/JNKを含むマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）を不活性化するホスファターゼの発現を増加させることによって、部分的に、pSer-PRAの生成を阻害した。P4/PRとフォルスコリンはDUSP1の発現を増加させた。これらのデータは、P4/PRが、DUSP1が介在するSAPK/JNK活性化の阻害に関与する子宮筋膜細胞におけるcAMP/PKAシグナル伝達とのクロストークおよび相乗効果を介して子宮の鎮静化を促進することを示唆している。

Progesterone (P4) acting through the P4 receptor (PR) isoforms, PR-A and PR-B, promotes uterine quiescence for most of pregnancy, in part, by inhibiting the response of myometrial cells to pro-labor inflammatory stimuli. This anti-inflammatory effect is inhibited by phosphorylation of PR-A at serine-344 and -345 (pSer-PRA). Activation of the cyclic adenosine monophosphate (cAMP) signaling pathway also promotes uterine quiescence and myometrial relaxation. This study examined the cross-talk between P4/PR and cAMP signaling to exert anti-inflammatory actions and control pSer-PRA generation in myometrial cells. In the hTERT-HM immortalized human myometrial cell line P4 inhibited responsiveness to interleukin (IL)-1β and forskolin (increases cAMP) and 8-Br-cAMP increased this effect in a concentration-dependent and synergistic manner that was mediated by activation of protein kinase A (PKA). Forskolin also inhibited the generation of pSer-PRA and expression of key contraction-associated genes. Generation of pSer-PRA was catalyzed by stress-activated protein kinase/c-Jun NH-terminal kinase (SAPK/JNK). Forskolin inhibited pSer-PRA generation, in part, by increasing the expression of dual specificity protein phosphatase 1 (DUSP1), a phosphatase that inactivates mitogen-activated protein kinases (MAPKs) including SAPK/JNK. P4/PR and forskolin increased DUSP1 expression. The data suggest that P4/PR promotes uterine quiescence via cross-talk and synergy with cAMP/PKA signaling in myometrial cells that involves DUSP1-mediated inhibition of SAPK/JNK activation.