代替プレmRNAスプライシングスイッチがhESCの多能性と分化を制御する

Alternative pre-mRNA splicing switch controls hESC pluripotency and differentiation.

• Laura M Agosto
• Kristen W Lynch

抄録

プレmRNAの代替スプライシング（AS）は、哺乳類ではユビキタスなプロセスであり、細胞タイプや細胞状態に依存して厳密に制御されている。しかし、スプライシングがどのように制御されて特定の細胞の運命決定に影響を与えるのか、その詳細についてはまだ不明な点が多い。本誌に掲載された山崎らの研究（1161-1174頁）は、ヒト胚性幹細胞（hESCs）の多能性維持におけるスプライシングの役割と制御について、刺激的な新しい知見を提供している。簡潔に説明すると、いくつかの遺伝子のASがhESCsの分化時に強固に制御されていることが示されている。これらの遺伝子の一つであるT細胞因子3()は、コードされたE12とE47転写調節因子の相互に排他的な発現を制御するために、異種核リボヌクレオタンパク質H1とF(hnRNP H/F)の活性を介して少なくとも部分的に制御されている。研究者らは、hnRNP H/Fの発現が減少するとE47の発現が促進され、その結果、E-カドヘリンの発現が減少してhESCの分化が促進されることを実証した。対照的に、高レベルのhnRNP H/Fは多能性を維持するためにE12の発現を誘導する。このように、本研究は、ASとヒト幹細胞の運命制御との間に少なくとも一つの新たな関連性を提供し、多能性におけるスプライシングのより広い役割を示唆している。

Alternative splicing (AS) of pre-mRNAs is a ubiquitous process in mammals that is tightly regulated in a cell type- and cell state-dependent manner. However, the details of how splicing is regulated to impact specific cell fate decisions remains incompletely understood. A study by Yamazaki and colleagues (pp. 1161-1174) in this issue of provides exciting new insight into the role and regulation of splicing in the maintenance of pluripotency of human embryonic stem cells (hESCs). In brief, they show that AS of several genes is robustly regulated upon differentiation of hESCs. One of these genes, T-cell factor 3 (), is regulated at least in part through the activity of heterogeneous nuclear ribonucleoproteins H1 and F (hnRNP H/F) to control the mutually exclusive expression of the encoded E12 and E47 transcription regulators. The investigators demonstrate that reduced expression of hnRNP H/F favors expression of E47, which in turn decreases E-cadherin expression to promote hESC differentiation. In contrast, high levels of hnRNP H/F induce expression of E12 to maintain pluripotency. Thus, this work provides at least one new link between AS and control of human stem cell fate and suggests a broader role of splicing in pluripotency.

© 2018 Agosto and Lynch; Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press.