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健康なボランティアおよびHIV-1感染者におけるマラビロクの薬物動態および/または有効性にCYP3A5遺伝子多型が及ぼす臨床的影響はなかった
No Clinical Impact of CYP3A5 Gene Polymorphisms on the Pharmacokinetics and/or Efficacy of Maraviroc in Healthy Volunteers and HIV-1-Infected Subjects.
PMID: 30192390 PMCID: PMC6586010. DOI: 10.1002/jcph.1306.
抄録
マラビロクは、C-Cケモカイン受容体5型アンタゴニストであり、HIV-1の治療薬として承認されています。これまでの研究により、マラビロクの代謝にはチトクロームP450 3A5（CYP3A5）が関与していることが明らかになっています。CYP3A5は遺伝的多型の対象となる。2つの機能的対立遺伝子（CYP3A5*1/*1）の存在は、白人ではまれであるが黒人では一般的な広範な代謝表現型をもたらす。CYP3A5遺伝子型がマラビロクおよび／または代謝物の薬物動態に及ぼす影響は、HIV-1感染者494名を対象に実施された第2b/3相試験（NCT00098293）のポストホック解析（第1試験）と、健常者47名を対象に実施された試験（第2試験）の2つの臨床試験で評価されました。試験2（NCT02625207）では、広範な代謝を行った患者さんは、代謝不良の患者さん（CYP3A5*1対立遺伝子を持たない患者さん）と比較して、濃度-時間曲線下面積の平均値が26～37％低下しました。この効果は、強力なCYP3A阻害剤の存在下では17％まで低下した。CYP3A5遺伝子型の影響は、代謝物である(1S,2S)-2-ヒドロキシマラビロクの生成において最大であった。試験1では、CYP3A5*1/*1遺伝子型は、CYP3A5*1対立遺伝子を持たない遺伝子型と比較して、マラビロクの曲線下面積予測値が予想外に高かった（20％）。この不一致の理由は明らかになっていません。maravirocのウイルス負荷が50および400copies/mL未満の被験者の割合は、3つのCYP3A5遺伝子型すべてで同程度であった。いずれの試験においても、マラビロコの曝露量は、大多数の被験者において、ほぼ最大に近いウイルス抑制効果の範囲内にありました。これらの結果は、CYP3A5はマラビロクの代謝に寄与しているが、承認された用量でのHIV-1感染症の併用療法において、CYP3A5遺伝子型はマラビロクに対する臨床反応に影響を与えないことを示している。
Maraviroc is a C-C chemokine receptor type-5 antagonist approved for the treatment of HIV-1. Previous studies show that cytochrome P450 3A5 (CYP3A5) plays a role in maraviroc metabolism. CYP3A5 is subject to a genetic polymorphism. The presence of 2 functional alleles (CYP3A5*1/*1) confers the extensive metabolism phenotype, which is rare in whites but common in blacks. The effect of CYP3A5 genotype on maraviroc and/or metabolite pharmacokinetics was evaluated in 2 clinical studies: a post hoc analysis from a phase 2b/3 study (NCT00098293) conducted in 494 HIV-1-infected subjects (study 1) in which the impact on maraviroc efficacy in 303 subjects was also assessed, and a study conducted in 47 healthy volunteers (study 2). In study 2 (NCT02625207), extensive metabolizers had 26% to 37% lower mean area under the concentration-time curve compared with poor metabolizers (no CYP3A5*1 alleles). This effect diminished to 17% in the presence of potent CYP3A inhibition. The effect of CYP3A5 genotype was greatest in the formation of the metabolite (1S,2S)-2-hydroxymaraviroc. In study 1, the CYP3A5*1/*1 genotype unexpectedly had higher maraviroc area under the curve predictions (20%) compared with those with no CYP3A5*1 alleles. The reason for this disparity remains unclear. The proportions of subjects with viral loads <50 and <400 copies/mL for maraviroc were comparable among all 3 CYP3A5 genotypes. In both studies maraviroc exposures were in the range of near-maximal viral inhibition in the majority of subjects. These results demonstrate that although CYP3A5 contributes to the metabolism of maraviroc, CYP3A5 genotype does not affect the clinical response to maraviroc in combination treatment of HIV-1 infection at approved doses.
© 2018, The Authors. The Journal of Clinical Pharmacology published by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of American College of Clinical Pharmacology.