ハプトグロビンは、哺乳類のCD163を介してヘモグロビンをリサイクルするために新機能化した発散性のMASPファミリーメンバーです

Haptoglobin Is a Divergent MASP Family Member That Neofunctionalized To Recycle Hemoglobin via CD163 in Mammals.

• Anthony K Redmond
• Yuko Ohta
• Michael F Criscitiello
• Daniel J Macqueen
• Martin F Flajnik
• Helen Dooley

抄録

哺乳類では、ハプトグロビン（Hp）は急性期の血漿タンパク質であり、血管内溶血によって放出されるヘモグロビン（Hb）と高い親和性を持って結合する。その結果、HpとHbの複合体は、スカベンジャー受容体CD163によって結合・除去され、Hbによる酸化的損傷を制限します。本研究では、Hpが、顎を持つ脊椎動物の祖先に出現した補体形成タンパク質MASPファミリーの分岐メンバーであることを明らかにした。我々は、Hpが複数の脊椎動物の系統から独立して失われていること、哺乳類の特徴的なHb相互作用残基がHpを維持している非哺乳類では保存状態が悪いこと、CD163の結合を媒介するHpの拡張ループ3領域が哺乳類にのみ存在することを示している。我々は、軟骨魚類（ナースシャーク、 ; スモールスポッティドキャットシャーク、 ; とソーンバックエイ、 ; ）とテレポスト魚類（ニジマス、 ; ）のHpのHb結合能力は種特異的であり、結合が発生する場合、それは哺乳類のHpとは異なる構造的メカニズムを介して媒介される可能性が高いことを示しています。Hb の結合が明らかでない軟骨魚類で Hp が高レベルで発現し続けていることは、これらの種において Hp が他の（まだ研究されていない）役割を持っていることを示唆している。これまでの研究では、哺乳類のHpはHb結合とは独立した二次的な免疫調節機能を持っていることが示されているが、我々の研究では、これらの機能は、Hbの除去が哺乳類のHpの主要な役割となった後に保持された、より古代の進化の名残である可能性を示唆している。

In mammals, haptoglobin (Hp) is an acute-phase plasma protein that binds with high affinity to hemoglobin (Hb) released by intravascular hemolysis. The resultant Hp-Hb complexes are bound and cleared by the scavenger receptor CD163, limiting Hb-induced oxidative damage. In this study, we show that Hp is a divergent member of the complement-initiating MASP family of proteins, which emerged in the ancestor of jawed vertebrates. We demonstrate that Hp has been independently lost from multiple vertebrate lineages, that characterized Hb-interacting residues of mammals are poorly conserved in nonmammalian species maintaining Hp, and that the extended loop 3 region of Hp, which mediates CD163 binding, is present only in mammals. We show that the Hb-binding ability of cartilaginous fish (nurse shark, ; small-spotted catshark, ; and thornback ray, ) and teleost fish (rainbow trout, ) Hp is species specific, and where binding does occur it is likely mediated through a different structural mechanism to mammalian Hp. The continued, high-level expression of Hp in cartilaginous fishes in which Hb binding is not evident signals that Hp has (an)other, yet unstudied, role(s) in these species. Previous work indicates that mammalian Hp also has secondary, immunomodulatory functions that are independent of Hb binding; our work suggests these may be remnants of evolutionary more ancient functions, retained after Hb removal became the primary role of Hp in mammals.

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