日本語AIでPubMedを検索
NR2B含有NMDA受容体の活性に対するL-乳酸の二重作用：増強から神経保護まで
Dual action of L-Lactate on the activity of NR2B-containing NMDA receptors: from potentiation to neuroprotection.
PMID: 30194439 PMCID: PMC6128851. DOI: 10.1038/s41598-018-31534-y.
抄録
L-乳酸はNMDARを介したシグナル伝達の正のモジュレーターであり、可塑性遺伝子の誘導や記憶の統合をもたらします。しかし、L-乳酸は興奮毒性のあるNMDAR活性からニューロンを保護することも可能であり、これはL-乳酸がNMDAシグナル伝達を緩和する作用があることを示唆している。本研究では、この明らかなパラドックスを解決する実験的証拠を提供する。マウス皮質ニューロンの初代培養細胞にグルタミン酸/グリシン（1μM/100μM、2分間）を一過性に共投与すると、L-乳酸（10mM）またはDTT（1mM）によって正に変調されたNMDA依存性Caシグナルが誘発されるが、ピルビン酸（10mM）によっては減少することがわかった。このL-乳酸とDTTによる増強は、NR2Bサブユニットを含むNMDARの特異的なブロッカーであるイフェンプロジル（2μM）によってブロックされる。一方、グルタミン酸/グリシン(1mM/100μM; 2min)を併用すると、49%のニューロンでNMDAR依存性の興奮性死を引き起こした。L-乳酸とピルビン酸は、この細胞死プロセスの割合を有意に減少させる（それぞれ23％と9％に）が、DTTは効果がない（神経細胞死の54％）。結論として、L-乳酸はNMDARを介した増強経路（NADH経路）と神経保護経路（Pyruvate/ATP経路）の2つの異なる独立した経路に関与しており、それぞれの経路はグルタミン酸刺激の強さに依存していることが示された。
L-Lactate is a positive modulator of NMDAR-mediated signaling resulting in plasticity gene induction and memory consolidation. However, L-Lactate is also able to protect neurons against excito-toxic NMDAR activity, an indication of a mitigating action of L-Lactate on NMDA signaling. In this study, we provide experimental evidence that resolves this apparent paradox. Transient co-application of glutamate/glycine (1 μM/100 μM; 2 min) in primary cultures of mouse cortical neurons triggers a NMDA-dependent Ca signal positively modulated by L-Lactate (10 mM) or DTT (1 mM) but decreased by Pyruvate (10 mM). This L-Lactate and DTT-induced potentiation is blocked by Ifenprodil (2 μM), a specific blocker of NMDARs containing NR2B sub-units. In contrast, co-application of glutamate/glycine (1 mM/100 μM; 2 min) elicits a NMDAR-dependent excitotoxic death in 49% of neurons. L-Lactate and Pyruvate significantly reduce this rate of cell death processes (respectively to 23% and 9%) while DTT has no effect (54% of neuronal death). This L-Lactate-induced neuroprotection is blocked by carbenoxolone and glibenclamide, respectively blockers of pannexins and K. In conclusion, our results show that L-Lactate is involved in two distinct and independent pathways defined as NMDAR-mediated potentiation pathway (or NADH pathway) and a neuroprotective pathway (or Pyruvate/ATP pathway), the prevalence of each one depending on the strength of the glutamatergic stimulus.