FUSはATP合成酵素βサブユニットと相互作用し、ミトコンドリアのアンフォールドタンパク応答を誘導する

FUS interacts with ATP synthase beta subunit and induces mitochondrial unfolded protein response in cellular and animal models.

• Jianwen Deng
• Peng Wang
• Xiaoping Chen
• Haipeng Cheng
• Jianghong Liu
• Kazuo Fushimi
• Li Zhu
• Jane Y Wu

抄録

FUS（fused in sarcoma）プロテインオパシーは、前頭側頭葉変性症や筋萎縮性側索硬化症など、FUSタンパク質を含む包接体が形成されることを特徴とする神経変性疾患群である。これまでの研究では、ミトコンドリアの損傷がFUS蛋白質障害の重要な側面であることが示されている。しかし、FUSがミトコンドリア損傷を誘発する分子機構は未だ解明されていない。我々は、FUSがミトコンドリアATP合成酵素（ATP5B）の触媒サブユニットと相互作用し、ATP合成酵素複合体の形成を阻害し、ミトコンドリアATP合成を阻害することを生化学的・遺伝学的実験により明らかにした。FUSの発現は、ミトコンドリアのアンフォールドタンパク応答（UPR）を活性化する。重要なことは、FUS遺伝子を導入したハエでATP5BやUPR遺伝子の発現をダウンレギュレーションすると、神経変性の表現型が改善されることである。これらのデータは、ミトコンドリア障害がFUSプロテインオパシーの重要な初期イベントであることを示しており、FUS誘発神経変性の発症機序の解明につながるものと考えられます。

FUS (fused in sarcoma) proteinopathy is a group of neurodegenerative diseases characterized by the formation of inclusion bodies containing the FUS protein, including frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Previous studies show that mitochondrial damage is an important aspect of FUS proteinopathy. However, the molecular mechanisms by which FUS induces mitochondrial damage remain to be elucidated. Our biochemical and genetic experiments demonstrate that FUS interacts with the catalytic subunit of mitochondrial ATP synthase (ATP5B), disrupts the formation of ATP synthase complexes, and inhibits mitochondrial ATP synthesis. FUS expression activates the mitochondrial unfolded protein response (UPR). Importantly, down-regulating expression of ATP5B or UPR genes in FUS transgenic flies ameliorates neurodegenerative phenotypes. Our data show that mitochondrial impairment is a critical early event in FUS proteinopathy, and provide insights into the pathogenic mechanism of FUS-induced neurodegeneration.