MRCKの新規低分子阻害剤が神経膠芽腫における放射線による浸潤を抑制する

A Novel Small-Molecule Inhibitor of MRCK Prevents Radiation-Driven Invasion in Glioblastoma.

• Joanna L Birch
• Karen Strathdee
• Lesley Gilmour
• Antoine Vallatos
• Laura McDonald
• Ariadni Kouzeli
• Richa Vasan
• Abdulrahman Hussain Qaisi
• Daniel R Croft
• Diane Crighton
• Kathryn Gill
• Christopher H Gray
• Jennifer Konczal
• Mokdad Mezna
• Duncan McArthur
• Alexander W Schüttelkopf
• Patricia McConnell
• Mairi Sime
• William M Holmes
• Justin Bower
• Heather J McKinnon
• Martin Drysdale
• Michael F Olson
• Anthony J Chalmers

抄録

膠芽腫（GBM）は、重度の神経学的、認知的、心理学的症状を引き起こす侵攻性の不治の原発性脳腫瘍である。症状は、GBM細胞の浸潤性の特性によって引き起こされ、悪化する。最近の研究では、放射線治療（RT）はGBM患者に対する多面的治療の中で最も効果的な要素であり続けているが、治療に生き残ったGBM細胞では、より浸潤性の高い表現型を引き起こす可能性があることが指摘されている。ここでは、放射線の浸潤効果を媒介するアクチン・ミオシン調節キナーゼ筋緊張性ジストロフィーキナーゼ関連CDC42結合キナーゼ（MRCK）の本質的な役割を明らかにした。MRCKが媒介する浸潤は、エフェクター分子MYPT1およびMLC2への下流シグナルを介して発生した。MRCKは、臨床的に適切な線量の放射線を照射することで活性化され、この活性化はGBM細胞の運動性と浸潤の増加と同時に生じた。さらに、RNAiまたは新規低分子阻害剤BDP-9066によるMRCK活性の遮断により、GBMの同所性異種移植モデルにおいても、放射線による運動性の亢進が抑制された。特に、BDP-9066とRTを併用した治療は、このモデルでは生存期間を有意に延長し、対側の大脳半球への浸潤を著しく減少させた。膠芽腫治療のための効果的な新しい戦略は、膠芽腫細胞による正常脳への浸潤を防ぐために、新規の抗侵襲性化学療法を使用しています。

Glioblastoma (GBM) is an aggressive and incurable primary brain tumor that causes severe neurologic, cognitive, and psychologic symptoms. Symptoms are caused and exacerbated by the infiltrative properties of GBM cells, which enable them to pervade the healthy brain and disrupt normal function. Recent research has indicated that although radiotherapy (RT) remains the most effective component of multimodality therapy for patients with GBM, it can provoke a more infiltrative phenotype in GBM cells that survive treatment. Here, we demonstrate an essential role of the actin-myosin regulatory kinase myotonic dystrophy kinase-related CDC42-binding kinase (MRCK) in mediating the proinvasive effects of radiation. MRCK-mediated invasion occurred via downstream signaling to effector molecules MYPT1 and MLC2. MRCK was activated by clinically relevant doses per fraction of radiation, and this activation was concomitant with an increase in GBM cell motility and invasion. Furthermore, ablation of MRCK activity either by RNAi or by inhibition with the novel small-molecule inhibitor BDP-9066 prevented radiation-driven increases in motility both and in a clinically relevant orthotopic xenograft model of GBM. Crucially, treatment with BDP-9066 in combination with RT significantly increased survival in this model and markedly reduced infiltration of the contralateral cerebral hemisphere. An effective new strategy for the treatment of glioblastoma uses a novel, anti-invasive chemotherapeutic to prevent infiltration of the normal brain by glioblastoma cells..

©2018 American Association for Cancer Research.