キュプリゾン処理マウスの脱髄・再髄膜形成過程における神経ステロイド産生の変化

Changes in neurosteroidogenesis during demyelination and remyelination in cuprizone-treated mice.

• María L Leicaj
• Laura A Pasquini
• Analia Lima
• Maria C Gonzalez Deniselle
• Juana M Pasquini
• Alejandro F De Nicola
• Laura I Garay

抄録

多発性硬化症（MS）の病態には神経ステロイドの変化が関与している可能性がある。本研究では、キュプリゾン誘発性脱髄を受けたマウスの脳の灰白質領域と白質領域でもニューロステロイド産生の変化が起きているかどうかを検討した。そこで、ステロイド原性急性調節蛋白質（StAR）、電圧依存性アニオンチャネル（VDAC）、18 kDa トランスロケーター蛋白質（TSPO）などのニューロステロイド原性蛋白質と、側鎖切断酵素（P450scc）を含むニューロステロイド原性酵素の発現を比較した。-ヒドロキシステロイド脱水素酵素/異性化酵素、5α-還元酵素(5α-R)などの神経ステロイド生成酵素が脱髄期と再髄期に存在することを明らかにした。免疫組織化学と定量的ポリメラーゼ連鎖反応を用いて、キュプリゾン脱髄期の海馬、大脳皮質、大脳皮質において、アストロサイト反応とミクログリア反応の増加と腫瘍壊死因子（TNF）αのレベルの上昇に対して、StAR、P450scc、5α-Rの発現が減少していることを示した。グリア反応と同様に、これらのパラメータは、灰白質を含む領域での自然再髄化の2週間後に正常化された。逆に、TNFαの持続的な上昇とStARとP450sccの低レベルが視床下部白質の再髄化中に観察された。これらの結果から、海馬と大脳新皮質では、神経ステロイドの発生と再髄化の状態とグリアの反応性が逆に関係していることが示唆された。測定された変数の因果関係を確立することは、MSの病態生理を理解するための今後の課題である。

Changes of neurosteroids may be involved in the pathophysiology of multiple sclerosis (MS). The present study investigated whether changes of neurosteroidogenesis also occurred in the grey and white matter regions of the brain in mice subjected to cuprizone-induced demyelination. Accordingly, we compared the expression of neurosteroidogenic proteins, including steroidogenic acute regulatory protein (StAR), voltage-dependent anion channel (VDAC) and 18 kDa translocator protein (TSPO), as well as neurosteroidogenic enzymes, including the side chain cleavage enzyme (P450scc), 3β-hydroxysteroid dehydrogenase/isomerase and 5α-reductase (5α-R), during the demyelination and remyelination periods. Using immunohistochemistry and a quantitative polymerase chain reaction, we demonstrated a decreased expression of StAR, P450scc and 5α-R with respect to an increase astrocytic and microglial reaction and elevated levels of tumor necrosis factor (TNF)α during the cuprizone demyelination period in the hippocampus, cortex and corpus callosum. These parameters, as well as the glial reaction, were normalised after 2 weeks of spontaneous remyelination in regions containing grey matter. Conversely, persistent elevated levels of TNFα and low levels of StAR and P450scc were observed during remyelination in corpus callosum white matter. We conclude that neurosteroidogenesis/myelination status and glial reactivity are inversely related in the hippocampus and neocortex. Establishing a cause and effect relationship for the measured variables remains a future challenge for understanding the pathophysiology of MS.

© 2018 British Society for Neuroendocrinology.