異種リボヌクレオタンパク質Fは3'UTRのG-トラクトを介してYAPの発現を制御している

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Biochim Biophys Acta Gene Regul Mech.2019 01;1862(1):12-24. S1874-9399(18)30174-3. doi: 10.1016/j.bbagrm.2018.10.003.Epub 2018-10-10.

異種リボヌクレオタンパク質Fは3'UTRのG-トラクトを介してYAPの発現を制御している

Heterogeneous ribonucleoprotein F regulates YAP expression via a G-tract in 3'UTR.

Wing-Keung Chu
Li-Man Hung
Chun-Wei Hou
Jan-Kan Chen

PMID: 30312683 DOI: 10.1016/j.bbagrm.2018.10.003.

抄録

Yes-associated protein (YAP)は、臓器サイズの制御や腫瘍形成に重要な役割を果たす転写コアクチベーターであり、ヒッポシグナル伝達経路によって阻害されることが明らかにされています。現在までに、ヒト細胞におけるYAPの発現を制御する分子機構は明らかにされていない。本研究では、hnRNP FとhnRNP UがYAPの発現をネガティブに制御していることを明らかにしました。また、hnRNP F と hnRNP U による YAP 発現のダウンレギュレーションは転写レベルではないことを示した。また、hnRNP FやhnRNP UのノックダウンはYAPのmRNAの安定性を向上させ、YAP発現のダウンレギュレーションは転写後のメカニズムによるものであることが示唆された。また、YAPの3'UTRにhnRNP Fの結合部位が685から698にあることが確認され、この部位を欠失させることで、hnRNP FによるYAPのmRNA安定性のダウンレギュレーション効果は消失した。YAPの発現制御を理解することで、組織サイズの恒常性維持と腫瘍形成のメカニズムを解明することができると考えられます。

The Yes-associated protein (YAP) is a transcription coactivator that plays crucial roles in organ size control and tumorigenesis, and was demonstrated to be inhibited by the Hippo signaling pathway. To date, the molecular mechanisms regulating the expression of YAP in human cells remain unknown. In the present study, we found that hnRNP F and hnRNP U negatively regulate YAP expression. We also showed that downregulation of YAP expression by hnRNP F and hnRNP U was not at the transcriptional level. Knockdown of hnRNP F or hnRNP U increased YAP mRNA stability, suggesting the downregulation of YAP expression was by a post-transcriptional mechanism. A putative hnRNP F binding site was identified in the YAP 3'UTR at 685 to 698, and deletion of this putative hnRNP F element abolished the down-regulation effect of YAP mRNA stability by hnRNP F. Binding of the hnRNP F to the YAP 3'UTR was demonstrated by Cross-linked RNA Immunoprecipitation. mRNA stability is a possible secondary effect of alternative splicing or other nuclear process. Understanding the regulation of YAP expression would provide insights into the mechanisms underlying the maintenance of tissue size homeostasis and tumorigenesis.