ヘビ毒はヒト線維芽細胞のストレス誘発性老化を促進する

Snake venoms promote stress-induced senescence in human fibroblasts.

• Anna Lewinska
• Aleksandra Bocian
• Vladimir Petrilla
• Jagoda Adamczyk-Grochala
• Karolina Szymura
• Wiktoria Hendzel
• Edyta Kaleniuk
• Konrad K Hus
• Monika Petrillova
• Maciej Wnuk

抄録

ヘビ毒は全身毒性、タンパク質分解、血毒、神経毒、細胞毒性の観点から広く研究されています。しかし、低濃度の非細胞毒性濃度で使用した場合のヘビ毒媒介作用についてはほとんど知られていない。本研究では、異なる由来の2つのヒト線維芽細胞株、すなわちWI-38胎児肺線維芽細胞とBJ包茎線維芽細胞を用いて、比較的非細胞毒性の濃度（0.01μg/ml）でヘビ毒による適応応答を調べた。その際には、インドシナシイシイコブラ（Naja siamensis）、ニシコクマンバ（Dendroaspis viridis）、フォレストコブラ（Naja melanoleuca）、ミナミコッパヘッド（Agkistrodon contortrix）の毒を検討した。ヘビ毒は、FOXO3aを介した酸化ストレス応答を促進し、より少ない程度ではあるがDNA損傷応答を促進し、これはメッセンジャーRNAとタンパク質レベルでの細胞周期調節因子の変化につながり、細胞の増殖と遊走を制限し、細胞の老化を誘導した。以上のことから、我々は、選択された蛇毒が比較的非細胞毒性の濃度で使用された場合にも有害な影響を及ぼす可能性があることを初めて示した。

Snake venoms are widely studied in terms of their systemic toxicity and proteolytic, hemotoxic, neurotoxic, and cytotoxic activities. However, little is known about snake-venom-mediated effects when used at low, noncytotoxic concentrations. In the current study, two human fibroblast cell lines of different origin, namely WI-38 fetal lung fibroblasts and BJ foreskin fibroblasts were used to investigate snake-venom-induced adaptive response at a relatively noncytotoxic concentration (0.01 µg/ml). The venoms of Indochinese spitting cobra ( Naja siamensis), western green mamba ( Dendroaspis viridis), forest cobra ( Naja melanoleuca), and southern copperhead ( Agkistrodon contortrix) were considered. Snake venoms promoted FOXO3a-mediated oxidative stress response and to a lesser extent DNA damage response, which lead to changes in cell cycle regulators both at messenger RNA and protein levels, limited cell proliferation and migration, and induced cellular senescence. Taken together, we have shown for the first time that selected snake venoms may also exert adverse effects when used at relatively noncytotoxic concentrations.

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