非定型精神病の多重家族の次世代シークエンス解析

Next-generation sequencing analysis of multiplex families with atypical psychosis.

• Tatsushi Okayama
• Yasuyuki Hashiguchi
• Hiroki Kikuyama
• Hiroshi Yoneda
• Tetsufumi Kanazawa

抄録

非定型精神病（急性・一過性精神病性障害、短時間精神病性障害に類似）は遺伝性が高いが、原因遺伝子は未だに不明である。我々は、非定型精神病を有する日本人の多重家族を対象に全ゲノムシークエンシングを行った。対象となる患者群は、幻覚、妄想、緊張症状などの急性精神病的特徴を示す一方で、発症後は良好な予後を示すことが多い。また、次世代解析に加えて、HLAタイピングにより、全身性エリテマトーデス（SLE）などの自己免疫疾患との類似性を確認しています。Deleted in Colorectal Carcinoma, Netrin 1 receptor (DCC)遺伝子の共有因果多型は3人の患者を持つ1つの多重家族で、RNA 3'-末端リン酸サイクラーゼ(RTCA)とワンカットホメオボックス2(ONECUT2)遺伝子のバリアントは7人の患者で共有されていることが判明した。HLAタイピング（HLA-DRB1）を用いたMHC領域（以前は非定型精神病のホット領域であることが示唆されていた）の次世代シークエンス解析により、5人の患者にSLE（全身性エリテマトーデス）との共通の脆弱性があることが明らかになった。この知見は、精神病症状と自己免疫疾患との間に遺伝子レベルでの共通の病因があることを示している。特定の臨床表現型に焦点を当てることは、精神病の複雑な形質の根底にある遺伝的要因を解明するための鍵となる。

Atypical psychosis (similar to acute and transient psychotic disorder, brief psychotic disorder) is highly heritable, but the causal genes remain unidentified. We conducted whole-genome sequencing on multiplex Japanese families with atypical psychosis. The patient group of interest shows acute psychotic features including hallucinations, delusions, and catatonic symptoms while they often show good prognosis after the onset. In addition to the next-generation analysis, HLA typing has been conveyed to check the similarity with autoimmune disease, such as systemic lupus erythematosus (SLE). Shared causal polymorphisms in the Deleted in Colorectal Carcinoma, Netrin 1 receptor (DCC) gene were found in one multiplex family with three patients, and variants in the RNA 3'-Terminal Phosphate Cyclase (RTCA) and One Cut Homeobox 2 (ONECUT2) genes were found to be shared in seven patients. Next-generation sequencing analysis of the MHC region (previously suggested to be a hot region in atypical psychosis) using HLA typing (HLA-DRB1) revealed a common vulnerability with SLE (systemic lupus erythematosus) among five patients. This finding demonstrates the shared etiology between psychotic symptoms and autoimmune diseases at the genetic level. Focusing on a specific clinical phenotype is key for elucidating the genetic factors that underlie the complex traits of psychosis.