酪酸ナトリウムは小胞体ストレスのPERK-CHOP経路を阻害することで2型糖尿病を緩和する

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Environ. Toxicol. Pharmacol..2018 Dec;64:112-121. S1382-6689(18)30337-5. doi: 10.1016/j.etap.2018.09.002.Epub 2018-09-06.

酪酸ナトリウムは小胞体ストレスのPERK-CHOP経路を阻害することで2型糖尿病を緩和する

Sodium butyrate mitigates type 2 diabetes by inhibiting PERK-CHOP pathway of endoplasmic reticulum stress.

Yimeng Hu
Jie Liu
Yin Yuan
Jing Chen
Siyuan Cheng
Huawei Wang
Yancheng Xu

PMID: 30342372 DOI: 10.1016/j.etap.2018.09.002.

抄録

酪酸ナトリウム(NaB)はヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤であり、ラットの高血糖を抑制することが報告されている。我々の目的は、2型糖尿病（T2DM）ラットにおける膵島β細胞機能障害およびアポトーシスに対するNaBの効果とその基礎となるメカニズムを探ることであった。T2DMモデルはストレプトゾトシン(STZ, 40mg/kg)と高脂肪食を併用して誘導し、実験群にはNaB(500mg/kg/日)を6週間腹腔内投与した。その結果、NaBは高血糖を緩和し、血清コレステノン（TC）と低密度リポ蛋白（LDL-c）を低下させ、体重減少を抑制し、インスリン抵抗性と耐糖能を向上させることが示唆された。NaBはまた、糖尿病によって引き起こされた膵島の組織学的変化と機能的損傷を改善し、さらに、TUNELとウエスタンブロットの結果は、NaBはβ細胞のアポトーシスを緩和したことを示した。さらに、NaBは、リン酸化型I型膜貫通ERレジデントプロテインキナーゼ(p-PERK)、リン酸化型真核生物開始因子2α(p-eIF2α)、活性化転写因子(ATF4)、CCAAT/エンハンサー結合タンパク質相同タンパク質(CHOP)を含む小胞体ストレス(ERS)関連タンパク質の発現をダウンレギュレートすることが示された。その結果、NaBはERSのPERK-CHOP経路を阻害することで2型糖尿病を緩和します。

Sodium butyrate (NaB), a histone deacetylase (HDAC) inhibitors, has been reported to attenuate hyperglycemia in rats. Our objective was to explore the effect and underlying mechanism of NaB on islet β-cell dysfunction and apoptosis in type 2 diabetic (T2DM) rats. T2DM models were induced by the combination of streptozotocin (STZ, 40 mg/kg) and high-fat-diet, while NaB (500 mg/kg/d) was intraperitoneally injected for 6 weeks in experimental groups. Our results suggested NaB mitigated hyperglycemia, lowered the levels of serum cholestenone (TC) and low-density lipoprotein (LDL-c), prevented body weight loss, and enhanced insulin resistance and glucose tolerance. NaB also improved diabetes-induced histological alteration of islet and functional damage; moreover, results of TUNEL and western blotting indicated NaB alleviated β-cell apoptosis. Further research showed NaB down-regulated the expression of endoplasmic reticulum stress (ERS) related proteins, including phosphorylated type I transmembrane ER-resident protein kinase (p-PERK), phosphorylated eukaryotic initiation factor 2α (p-eIF2α), activating transcription factor (ATF4) and CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein (CHOP). Consequently, NaB mitigates type 2 diabetes by inhibiting PERK-CHOP pathway of ERS.