線条体WAVE-1を復元するとGluN1ノックダウンマウスの迷路探索能力が向上する

Restoring striatal WAVE-1 improves maze exploration performance of GluN1 knockdown mice.

• Yuxiao Chen
• Marija Milenkovic
• Wendy Horsfall
• Ali Salahpour
• Scott H Soderling
• Amy J Ramsey

抄録

NMDA受容体は認知に重要であり、神経精神疾患に関与している。GluN1ノックダウン（GluN1KD）マウスでは、NMDA受容体レベルの低下、線条体棘密度欠損、認知障害が認められている。しかし、NMDA枯渇がどのようにしてこれらの効果をもたらすのかは不明である。Rho GTPasesは棘突起密度と認知を制御することが知られているので、我々はRhoA、Rac1、Cdc42シグナル伝達タンパク質のレベルを調べた。GluN1KDマウスでは線条体Rac1経路の構成要素が減少し、生後6週齢と12週齢でRac1とWAVE-1が欠損した。また、これらの年齢のマウスでは、中棘細胞（MSN）の棘突起密度の欠損が認められた。これらの表現型とWAVE-1欠損の因果関係を調べるために、GluN1KDマウスとWAVE-1過剰発現マウス（WAVE-Tg）を交雑させ、WAVE-1レベルを回復させた。GluN1KDとWAVE-Tgを交配させたマウスでは、線条体のWAVE-1蛋白質レベルとMSN棘密度が回復し、Y迷路試験と8アーム放射状迷路試験でも選択的に行動が回復することが確認された。GluN1KD-WAVE-Tgマウスでは海馬のWAVE-1タンパク質レベルは正常化したが、海馬CA1錐体ニューロンの棘突起密度は有意に変化しなかった。これらのデータは、WAVE-1の認知への影響が微妙に異なることを示唆しており、線条体が提供する特定の認知領域を特定することを示唆している。線条体のWAVE-1とMSN棘突起の密度の低下は、マウスの目標指向性探索とそれに伴う長期記憶に重要な役割を果たしている可能性がある。

NMDA receptors are important for cognition and are implicated in neuropsychiatric disorders. GluN1 knockdown (GluN1KD) mice have reduced NMDA receptor levels, striatal spine density deficits, and cognitive impairments. However, how NMDA depletion leads to these effects is unclear. Since Rho GTPases are known to regulate spine density and cognition, we examined the levels of RhoA, Rac1, and Cdc42 signaling proteins. Striatal Rac1-pathway components are reduced in GluN1KD mice, with Rac1 and WAVE-1 deficits at 6 and 12 weeks of age. Concurrently, medium spiny neuron (MSN) spine density deficits are present in mice at these ages. To determine whether WAVE-1 deficits were causal or compensatory in relation to these phenotypes, we intercrossed GluN1KD mice with WAVE-1 overexpressing (WAVE-Tg) mice to restore WAVE-1 levels. GluN1KD-WAVE-Tg hybrids showed rescue of striatal WAVE-1 protein levels and MSN spine density, as well as selective behavioral rescue in the Y-maze and 8-arm radial maze tests. GluN1KD-WAVE-Tg mice expressed normalized WAVE-1 protein levels in the hippocampus, yet spine density of hippocampal CA1 pyramidal neurons was not significantly altered. Our data suggest a nuanced role for WAVE-1 effects on cognition and a delineation of specific cognitive domains served by the striatum. Rescue of striatal WAVE-1 and MSN spine density may be significant for goal-directed exploration and associated long-term memory in mice.