朝食抜きモデルである第1アクティヴフェーズの食事を遅らせると、高脂肪食を与えたラットの体重が増加し、肝時計と脂質代謝関連遺伝子の概日振動がシフトすることがわかった

Delayed first active-phase meal, a breakfast-skipping model, led to increased body weight and shifted the circadian oscillation of the hepatic clock and lipid metabolism-related genes in rats fed a high-fat diet.

抄録

概日時計は、メタボリックシンドロームや心血管疾患など、人間の健康に深く関わっています。我々の先行研究では、不規則な摂食が肝の概日時計の乱れを伴う脂質代謝異常を誘発することを明らかにした。私たちは、朝食抜きは、時計および脂質代謝関連遺伝子の肝内概日振動を変化させることで、肥満などの脂質異常を誘発すると考えました。ここでは、朝食抜きモデルとして、第1活性期食事遅延（DFAM）プロトコルを確立した。ラットに高脂肪食を与え、対照群ではZT12-24時間、DFAM群ではZT16-4時間に食事をした。DFAM群では、総摂餌量に変化はなく、体重増加と腎周囲の脂肪組織重量の増加が見られた。DFAMにより、肝時計およびde novo脂肪酸合成遺伝子の概日振動が2-4時間遅れた。肝臓時計の同期因子であるインスリン、胆汁酸、非エステル化脂肪酸のピークは、DFAMにより4〜6時間遅れた。さらに、DFAMは体温の上昇を4時間遅らせ、エネルギー消費量の減少による体重増加や脂肪組織の増加に寄与したと考えられる。これらのデータは、朝食抜きが脂質代謝異常を引き起こす潜在的な分子メカニズムを示しており、そのメカニズムは肝遺伝子発現の概日リズムの変化に関連している。また、血清NEFA、胆汁酸、インスリンのピークが遅れることで、肝の時計および脂質代謝関連遺伝子の概日リズムがエントレインされることも示唆された。

The circadian clock is closely related to human health, such as metabolic syndrome and cardiovascular disease. Our previous study revealed that irregular feeding induced abnormal lipid metabolism with disruption of the hepatic circadian clock. We hypothesized that breakfast skipping induces lipid abnormalities, such as adiposity, by altering the hepatic circadian oscillation of clock and lipid metabolism-related genes. Here, we established a delayed first active-phase meal (DFAM) protocol as a breakfast-skipping model. Briefly, rats were fed a high-fat diet during zeitgeber time (ZT) 12-24 in a control group and ZT 16-4 in the DFAM group. The DFAM group showed increased body weight gain and perirenal adipose tissue weight without a change in total food intake. The circadian oscillations of hepatic clock and de novo fatty acid synthesis genes were delayed by 2-4 h because of DFAM. The peaks of serum insulin, a synchronizer for the liver clock, bile acids, and non-esterified fatty acid (NEFA) were delayed by 4-6 h because of DFAM. Moreover, DFAM delayed the surge in body temperature by 4 h and may have contributed to the increase in body weight gain and adipose tissue weight because of decreased energy expenditure. These data indicated a potential molecular mechanism by which breakfast skipping induces abnormal lipid metabolism, which is related to the altered circadian oscillation of hepatic gene expression. The results also suggested that the delayed peaks of serum NEFA, bile acids, and insulin entrain the circadian rhythm of hepatic clock and lipid metabolism-related genes.